高血壓患者冠狀動脈微循環損傷研究進展

胡金明 綜述，鐘 萍△ 審校

(1.遵義醫科大學，貴州 遵義 563000；2.四川省醫學科學院·四川省人民醫院，四川 成都 610072)

冠狀動脈最主要的功能就是保證心肌的灌注，當冠脈的阻力上升時，會導致心肌灌注減少，導致心肌重構。冠狀動脈的阻力主要來自于血管壁內的微血管，即使冠狀動脈造影正常的血管，由于微血管阻力的增加也會導致心肌缺血[1]。同時，微血管是血管樹發揮作用最為主要的血管，能夠向細胞運送氧氣并清除代謝廢物，微血管的功能障礙是心血管疾病的發病基礎及惡化原因之一[2]。研究表明，高血壓會損害冠狀動脈微循環的結構以及功能，且高血壓對微循環的損害會早于其他動脈[3]。本文針對高血壓微循環功能障礙近年來的研究進展做一綜述。

1 微循環損傷病理生理

1.1 結構障礙

1.1.1微循環結構改變 高血壓會導致微血管數量減少，縮小血管內徑，從而加重心臟后負荷，增加心臟做功，減少心肌灌注比[4]。有研究發現[5]，冠脈微循環指數(index of microcirculation resistance，IMR)的升高也與高血壓有著密切的關系，IMR升高會加重心肌缺血。同時，微血管結構改變會加速高血壓進程，引起左心室肥厚及損傷心室舒張功能。左心室肥厚時，肥大的心肌以及增厚的間質纖維會壓迫微血管，使微血管阻力增大；同時，間質纖維和纖維化后的血管也會降低左心舒張功能，加上血管壁纖維彈性改變使微血管舒張功能降低，也會增加微循環阻力[6]。微循環結構改變和高血壓進程以及高血壓性心臟病互為因果，形成惡性循環。

1.1.2微血管阻塞 高血壓患者冠心病的患病率是未患高血壓病患的2～5倍[7]，資料顯示，高血壓患者急性冠脈綜合征的患病率遠遠高于血壓正常者[8]。急性冠脈綜合征患者凝血功能會過度激活，導致原位血栓的形成堵塞微血管；同時破裂的斑塊也會機械栓塞微血管[9]。急性冠脈綜合征患者在接受經皮冠狀動脈介入治療術過程中會破壞血栓，被破壞的血栓會釋放出不穩定的斑塊以及微小血栓，隨著血液的流動堵塞微血管，增高微循環阻力，造成心肌供血不足[10]。

1.2 功能障礙

1.2.1交感神經過度激活 高血壓患者的交感神經活動增強，這會促進高血壓病的進程[11]。交感神經的活躍也可以導致心臟重構。丁宇等[12]通過切除大鼠的頸交感神經干發現手術組的大鼠交感神經活性降低，左心室的肥厚以及心肌纖維化會被明顯抑制。此研究進一步證實了交感神經過度激活會引起左心室肥厚以及心肌纖維化。上文中已提到，肥大的心肌以及纖維化改變可使微血管阻力增加，導致心肌缺血[6]。另一方面，因為交感神經在升高血壓的同時也能加快心率，所以高血壓患者的心率和血壓呈正相關[13]。冠狀動脈在舒張期血流量達到最大，心率加快會使舒張期縮短，降低冠狀動脈血流量，影響微循環功能。

1.2.2微循環內皮功能障礙 高血壓可以通過減少一氧化氮(NO)的釋放、腎素-血管緊張素系統(RASS)系統的過度激活、Hcy的升高以及增強炎性反應等途徑損傷內皮細胞[14]。心肌再灌注過程中釋放的氧自由基會使損傷的血管內皮細胞水腫，堵塞微血管[10]。其次，冠狀動脈微血管的阻力直接依賴于冠狀動脈微動脈的血管平滑肌功能[13]。微血管平滑肌細胞受損后，對血管活性藥物的反應會降低，激活自我調節功能，平滑肌過度增生，導致微血管舒張功能下降[15]。

2 微循環功能檢查方法

2.1 無創檢查

2.1.1心肌聲學造影(MCE) MCE用由紅細胞大小的微泡造影劑，在特殊的影像模式下觀測心肌微血管的灌注情況[16]。這種評估可以使用低機械指數(MI)和高MI的成像技術進行，高MI需要先破壞被觀測心肌內的所有造影劑氣泡，再使用間歇性高MI和連續低MI進行補充，通過峰值血流速度(MBF)和靜息血流速度的比值估測微血管的灌注情況[17]。

王胰等[18]通過對高血壓患者進行MCE及平板運動負荷超聲心電圖聯合檢查。發現高血壓患者的心肌血流速度、心肌血容量、心肌血流量均降低，體現了高血壓的病患冠狀動脈微循環功能會受到損傷，也證明了MCE能夠定性及定量的評估心肌灌注，幫助臨床做出更好的判斷。同時，MCE聯合可以定量評估心臟功能的平板運動負荷超聲心電圖，能精準、敏感地評價心臟功能，為高血壓患者早期微血管功能障礙提供診斷依據。

2.1.2心肌磁共振顯像(CMR) CMR可通過使用軋造影劑的高分辨率檢測手段，在藥物負荷下測量心肌灌注情況，間接評價冠狀動脈微血管功能[19]。CMR具有高分辨率、無輻射、無能量衰竭的優點，是一種能夠全面描述冠狀動脈微血管功能障礙的方法[20]。但軋造影劑對腎臟有毒副作用，會導致腎臟纖維化，導致腎臟功能嚴重受損[21]，不適用于腎功能衰竭患者，特別是GFR<30 ml/min。

2.2 有創檢查

2.2.1冠狀動脈血流儲備(coronary flow reserve，CFR) CFR是藥物負荷時冠狀動脈完全擴張時的血流量(coronary blood flow，CBF)與安靜狀態下的比值[22]。CFR通過測量血管對藥物刺激擴張的能力，間接的反映微循環功能，當CFR<2.0提示微循環受到損傷[23]。

2.2.2IMR IMR是充血平均時間與冠狀動脈遠端壓力的乘積[24]，可以不依賴于血流動力變化，獨立于心外膜狹窄之外定量評估冠脈微循環功能。相較于使用多普勒導絲測量的CFR，IMR具有相對容易測量、可重復性以及能夠針對微血管給出一個清晰數值的優點；因此，IMR成為許多臨床試驗最常用評估微血管功能的手段[25]。

3 治療方法

3.1 危險因素控制研究表明，高血糖主要通過內質網應激反應、炎癥反應等途徑破壞微循環內皮細胞功能；低密度脂蛋白膽固醇-C的升高會使冠脈造影無異常患者的IMR升高，兩者都可以導致冠狀動脈微循環功能障[26，27]。因此，對于冠狀動脈微循環功能障礙的患者來說，危險因素的控制是必要措施。

3.2 經典抗心肌缺血藥物

3.2.1鈣離子拮抗劑(CCB) 對于冠狀動脈血管，CCB不僅能夠舒張直徑比較大的運輸血管，也能夠擴張直徑小的微血管。Masahior等對日本出院后3年長期服用CCB的患者進行隨訪，發現長期服用CCB能夠降低冠狀動脈造影結果正常但有心絞痛表現的患者的死亡率，并且患者胸痛發作的次數減少或者消失，但在一些女性患者中，大血管痙攣引起的心絞痛依舊存在[28]。綜上所述，CCB可以緩解冠脈微循環功能障礙、減輕微血管痙攣，減少冠脈無負流現象以及微血管血栓形成[29]。

3.2.2血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI) ACEI擴張冠狀動脈微血管主要依靠兩種機制，其一是減少Ang I向Ang II的轉換，另外還可以使緩激肽的降解減少，在擴張冠狀動脈的同時可以逆轉左心室的重構。Pauly等[30]通過對冠狀動脈造影正常，CFR降低的女性患者使用ACEI類藥物16周后再次測量CFR，結果顯示ACEI能夠緩解微血管的功能障礙。

3.3 其他抗心肌缺血藥物ATP敏感鉀通道開放劑：尼可地爾通過激動鳥苷酸環化酶的水平來提升平滑肌細胞內的cGmp，使血管平滑肌舒張，改善冠狀動脈灌注；同時，也可以刺激ATP敏感K+通道的開放，使大量K+從細胞內流出，導致細胞膜超級化，超極化的細胞膜會抑制Ca2+通道的開放，減少Ca2+的內流，舒張血管，改善冠狀動脈血流量[31]。叢占春等[32]證實，傳統的心絞痛治療藥物聯合尼可地爾可以明顯改善微血管功能障礙，且具有安全性。

3.4 其他治療

3.4.1中醫藥治療 復方丹參滴丸具有抗血小板聚集、提高心肌的灌注、保護內皮細胞等功效[33]。梁德堅等[34]發現復方丹參滴丸對于冠狀動脈微血管病變的患者療效顯著，可以降低內皮素的生成，改善微循環損傷。在臨床上應用祛痰活血方可以改善心肌灌注、保護血管內皮功能、減少血液粘度，在冠狀動脈微血管功能障礙患者中有一定的療效[35]。

3.4.2抗血小板治療 抑制血小板聚集的藥物是冠心病預防的重要環節，在微循環功能障礙的防治中也十分關鍵。氯吡格雷抑制血小板的功能是通過與血小板的二磷酸腺苷受體P2Y12不可逆的結合來完成的[36]。研究表明，使用氯吡格雷的患者微血管功能障礙得到有效緩解，IMR、CFR均高于治療前[37]。相比于傳統抗血小板藥物來說，新型抗血小板藥物替格瑞洛在增加患者IMR和CFR的同時也能夠有效的減少消化道出血、中性粒細胞降低的風險，有效的改善預后[38]。

綜上，相比于冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的檢測手段以及治療方法，心肌微循環障礙的檢測與治療還停留在初級階段，目前還沒有一個明確的指南以及方案來供臨床參考。仍需要繼續努力，探究出對微血管的好的檢測手段以及治療方案。