甲狀腺微小乳頭狀癌的診治進展

岳林先，陳 琴

(四川省醫學科學院·四川省人民醫院超聲科，四川 成都 610072)

甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid carcinoma，TPC)發生率是增長最快的惡性腫瘤，在過去30年里TPC呈三倍增加，美國每年增加6500個TPC患者[1]。韓國數據庫顯示全民癌癥發生率，在1999～2010年所有癌癥每年增長3.3%，其中甲狀腺癌發生率每年增長24.2%；在2010年，甲狀腺癌年齡標化的發病率在男性為52.7/10萬，女性為87.4/10萬；TPC是韓國15～35歲人群中最主要的惡性腫瘤[2]。在甲狀腺惡性腫瘤中一半以上是甲狀腺微小癌(thyroid microcarcinoma，TMC)，指直徑小于10 mm的甲狀腺癌；本文特指甲狀腺微小乳頭狀癌(papillary thyroid microcarcinoma，PTMC)，美國有大約1700萬人尚不知自己患有PTMC[3]，依此比例中國大約有8000萬人患有PTMC[4]。人群中患有PTMC是一普遍現象，在早年的尸檢中檢出TPC高達35%～50%，盡管TPC成倍增加，但甲狀腺癌致死率在過去40年中始終保持不變，TPC的死亡率0.5%～1%，PTMC的死亡病例約0.5/10萬[5]。

在10年前，因為醫師對惡性腫瘤的認識和患者對癌的恐懼，PTMC行甲狀腺手術切除率達100%，甲狀腺全切率達97%，半葉切除率達94%[6]。甲狀腺切除給患者帶來諸多問題，如甲狀旁腺損傷、聲音嘶啞，鈣磷代謝失常，終身甲減替代服藥，手術瘢痕導致生活質量下降等等[7]。通過近20年的探索和對PTMC的認識，反思甲狀腺結節的過度診斷和PTMC的過度治療。雖然絕大多數PTMC進展緩慢，治療效果良好，但仍有少部分高風險PTMC發生侵襲性和遠處轉移，對高風險者手術對低風險者采取動態觀察或稱主動監測(Activesurveillance，AS)被逐漸接受[8]。在超聲引導下對可疑惡性結節行細針穿刺(fine needle aspiration biopsy，FNAB)，并檢測癌灶的侵襲性因素如BRAF基因[9]。近年來微創甲狀腺手術如腔鏡甲狀腺手術和熱消融治療的開展，受到醫生和患者的歡迎，也頗受質疑[10]。

1 高風險PTMC的因素

1.1 年齡和性別PTC發生于各個年齡段，但好發于年輕人，年輕人的PTC發展快轉移早。15歲以下兒童發生的PTMC生長快，容易發生頸部淋巴結轉移，臨床見到多例最小5歲甲狀腺癌已經發生雙側頸部淋巴結轉移[11]。15～35歲甲狀腺癌發生率較高，有部分青年女性是孕前偶然檢出甲狀腺癌。多位作者研究PTMC風險因素與年齡的關系，設置年齡為40、45、55歲做兩組對照，多數報道45歲以下的PTMC包膜浸潤和頸部淋巴結轉移高于45歲以上患者[12～15]，僅Wang等得出≥65歲組惡性風險高于對照組，老年人的術后復發率、頸部淋巴結轉移率都高于<65歲組[16]。甲狀腺結節好發于女性，但男性甲狀腺結節的惡性率高于女性，男性PTMC更容易發生頸部淋巴結和遠處轉移。多數研究提出患者低齡和男性是高風險PTMC的獨立因素[12～15]。

1.2 癌灶大小WHO將PTC最大直徑≤10 mm定義為TMC[17]，是指檢出時結節的大小。PTC都是由TMC發展而來，具有發展緩慢治療效果好的特點。任何惡性病變都具有浸潤、轉移、由小到大這一發展過程，部分PTMC也會發生浸潤和轉移，結節越大浸潤和轉移概率越高。研究者們探索惡性風險與癌灶大小的關系，以直徑4、5、6和8 mm為界對比研究，多數研究以直徑5 mm為截點，通過手術和病理證實直徑≥5 mm組PTMC頸部淋巴結轉移率高于直徑<5 mm組，得出結論是癌灶越大越容易發生甲狀腺外浸潤和頸部淋巴結轉移[18～21]。少數小于5 mm、甚至2～3 mm的PTMC已發生頸部淋巴結轉移，提示PTMC不是早期癌，也不是低風險癌，支持PTMC要積極干預的臨床觀點。車娜等臨床病理報告PTMC細針穿刺結果，無法診斷22%，意義不明確30.62%%[22]，結節小于5 mm穿刺陽性率較低，ACR建議4類結節直徑15 mm、5類結節10 mm才行FNA[23]。東亞人的甲狀腺小于西歐人，大于10 mm結節已經突向包膜，以目前國內情況TI-RADS 4b類結節直徑7 mm為穿刺臨界值較合適，能明顯提高穿刺的陽性率也不耽誤治療。

1.3 生長速度惡性程度高的PTMC進展快，如果6～12個月內癌灶體積增大≥50%，邊緣增加>2 mm或最大直徑增加≥3 mm，為高風險PTMC，應該采取積極的治療措施。如果在5年的監測中可疑結節無增大者認為低風險，可以延長觀察期，采取安全的保守治療措施[1，23]。

1.4 結節位置高風險PTMC易向腺外浸潤。PTMC位于包膜上或突向包膜外，易侵犯周圍組織和發生頸部淋巴結轉移。位于甲狀腺峽部的PTMC容易發生淋巴結轉移，因峽部前后徑約3～5 mm，結節很容易突出包膜外[24]。位于甲狀腺上、下極也容易侵犯包膜發生淋巴結轉移，甚至轉移至對側頸部淋巴結[25]；PTMC位于甲狀腺后方近包膜處很容易侵犯氣管韌帶發生粘連。位于危險三角的PTMC，發生聲音嘶啞增加手術難度。所謂的危險三角是指甲狀腺與氣管食管構成的區域，喉返神經、迷走神經走行于此，甲狀旁腺也可能位于此，容易粘連和導致手術損傷[8]。

Lee研究包膜處PTMC和邊緣模糊的PTMC評價浸潤風險，以結節中心距離甲狀腺包膜≤5 mm為包膜處結節(pPTMC)，以有模糊邊緣結節與病理微浸潤(mETE)對照，通過病理切片和免疫組化染色評估結節的惡性風險。858例PTMC中pPTMC807例(94.1%)和mETE403例(49.9%)。位于包膜處的PTMC有腺外浸潤和淋巴結轉移的風險，mETE組在病理上顯示微浸潤，免疫組化染色LAMC2和CD95與對照組有明顯差異，進一步揭示mETE代表炎性反應和血管重構，與腫瘤的侵襲性密切有關[26]。

1.5 多發灶和雙側PTMC近年多篇研究報告單側多發癌灶和雙側癌灶發生頸部淋巴結轉移率和術后復發率都高于單側單個病灶[24，25]。Kaliszewski回顧性研究10年甲狀腺手術4716個病例，惡性434(9.2%)例，PTMC177例(3.75%)，單個PTMC 114(64.4%)例，多灶PTMC 48(27.1%)例，雙側PTMC 15(8.5%)例。在單發PTMC 79(69.3%)例，直徑<5 mm，35(30.7%)例，直徑5～10 mm。多灶PTMC 63例(35.6%)，單側葉多發48例(27.1%)，雙側葉多發15例(8.5%)。隨著時間的推移中多灶性PTMC逐漸減少，2008年、2013年和2016年分別是77.8%，63%和18.4%，雙側PTMC發生率沒有改變[27]。

1.6 超聲表現超聲是檢查PTMC的主要手段，直徑大、位于包膜和檢出頸部(中央區和頸側區)淋巴結轉移是高風險結節。高風險結節的超聲特征，如極低回聲、邊緣模糊和微鈣化，Kwak TI-RADS ≥4b類和ACR TI-RADS 5類評分6分以上[28，29]。惡性結節邊緣極其模糊、癌灶周緣有“惡性聲暈”者，提示惡性程度高侵襲力強。TI-RADS分類未納入結節的血流信號，因為良性結節血流信號較豐富，而TPC是乏血供，也是超聲造影(CEUS)鑒別結節良惡性指標之一，但是有10%～15%的PTMC血流信號豐富，在臨床上發現血流信號豐富的TPC生長快，容易發生頸部淋巴結轉移和遠處轉移。血流信號豐富的PTMC應視為高風險，要積極手術治療[30～32]。

1.7 頸部淋巴結轉移PTMC只要發生頸部淋巴結轉移就強烈提示是高風險甲狀腺癌。大量術前和術后研究，都是以頸部淋巴結轉移作為高風險甲狀腺癌的指標[7]。術前超聲和CT檢出頸部淋巴結的敏感性僅9%～15%，難以發現小的(2～5 mm)轉移淋巴結。術前未發現頸部淋巴結轉移，臨床評估為(cN0)，經甲狀腺切除和頸部淋巴結清掃發現中央區淋巴結轉移(CNM)15%～45%[12～16]。遠離甲狀腺的淋巴結轉移稱為“跳躍式”淋巴結轉移，在中央區和頸側區未發現異常淋巴結，可以在Ⅱ區、Ⅴ區、Ⅶ區出現轉移淋巴結，偶有可能發生肺和遠處組織轉移。Goran回顧分析12年的257例PTMC患者，都經甲狀腺全切術和頸部淋巴結清掃，頸部淋巴結轉移率(LNM)33%，中央區淋巴結轉移(CNM)率27%，頸側區淋巴結轉移率20%，跳躍式淋巴結轉移6.23%；PTMC癌灶大于5 mm、甲狀腺包膜有浸潤和男性是LNM的危險因素[17]。術前影像診斷要全面檢查頸部各個區域淋巴結，還應該做胸部CT檢查胸骨后淋巴結和肺有無轉移。

1.8 PTMC侵襲性與腫瘤標記物BRAFV600E的突變是BRAF編碼的第600位氨基酸從纈氨酸(V)突變為谷氨酸E，該突變會持續活化下游的MAPK信號通路，促進細胞無限增殖并發生侵襲[9]。BRAF基因作為RAF-MEK-ERK信號轉導通路中的重要成員，在腫瘤細胞增殖、分化和凋亡等方面發揮重要作用。BRAFV600E基因突變在甲狀腺乳頭狀癌中的檢出率為 66.2%～72.2%，與經典型和預后差直接相關[33]。該研究病例中有84.8%的甲狀腺乳頭狀癌中存在BRAF突變，較以往報道較高。研究建議PTMC在FNA中常規檢測BRAF基因，甄別高風險癌灶，選擇適當的治療措施[34，35]。Lee對一組858例PTMC的研究，以有腺外擴展和頸部淋巴結轉移為腫瘤侵襲性的標志，94.1%(807/858)例接近甲狀腺包膜，其中49.9%(403/807)有微浸潤，位于甲狀腺中部PTMC有10例頸部淋巴結轉移，這10例都有微浸潤。PTMC鏡下微浸潤的LAMC2、CD59和KI-67陽性表達，BRAFV600E突變率69.5%(280/403)，預示腫瘤的侵襲性和預后差。但LEE的研究也發現BREAFV600E在兩組中沒有明顯差異[26]。

2 PTMC是手術還是動態監測

由于甲狀腺乳頭狀癌的可治療性和較好的生存率而被稱為“良癌”或者“惰性癌”，特別是PTMC，絕大多數并不危及患者生命，因此，在過去10年中，已經出現了一種替代的管理方法，即AS，也有研究者稱之為“延遲手術”，在監視過程中如果發現腫瘤進展就需要手術[6]。雖然PTMC一般預后良好，但0.5%的患者可能死于PTMC，局部復發率和遠處轉移率分別為2%～6%和1%～2%。最初由于很難獲得有力的證據支持，直到2003年Ito和他的同事才開始執行AS的第一次研究實驗。他們的研究前瞻性地跟蹤了1465例接受AS的PTMC患者，觀察對象是有良好的腫瘤解剖位置、細胞學穿刺病理無高危特征、無淋巴結轉移或隨訪進展跡象的患者。多數患者腫瘤大小穩定，隨訪5年時超聲顯示腫瘤增大率僅為5%。此外，191例患者因腫瘤長大和淋巴結轉移行手術治療，只有1例發生腫瘤復發[36～38]。

AS在低風險PTMC管理中是安全和可行的，腫瘤進展相對較少，長期隨訪中未見遠處轉移或相關性死亡，尤其受益于未婚未育的青年女性患者，即使是延期手術的患者預后也良好。AS的重大優勢就是降低了PTMC的潛在過度治療，顯著減輕了患者和社會的經濟負擔。同時也可以避免手術相關并發癥，如甲狀旁腺功能減退、喉返神經損傷引起聲音嘶啞、聲帶麻痹、和氣管內膜插管損傷、麻醉意外等[8]。

3 PTMC的過度診斷和過度治療

3.1 過度診斷2000年前運用超聲檢測頸部血管，發現甲狀腺結節患病率非常高，近年廣泛開展健康體檢，甲狀腺作為常規超聲檢查和超聲引導的細針穿刺活檢(FNA)，新發甲狀腺腫瘤腫瘤50%以上是PTMC，導致患者恐癌焦慮和過多過早的甲狀腺切除，經過30年的臨床觀察，逐漸出現了質疑超聲檢查甲狀腺是過度診斷。超聲檢出了甲狀腺結節沒有理由不報告，對可疑惡性結節要預警，要做FNA的細胞學診斷，至于采取何種處理措施是臨床醫師根據患者情況綜合考慮。ATA提出PTMC長期觀察，ACR提出TI-RADS 4類結節直徑>1.5 cm和5類直徑>1.0 cm才做FNA，一定程度抑制了過度診斷并延遲了甲狀腺手術[24，25]，但是，目前國內的專家共識和指南還是建議PTMC采取手術切除[39～41]。

3.2 過度治療TPC發病率高，但發展緩慢，患者可以終生帯瘤生存，致死率30年沒有改變，10年前PTMC患者手術率達100%，雙葉全切率達97%，單葉切除率達94%。TPC有浸潤、轉移和復發等惡性腫瘤的特性，部分病人就診時癌灶已經達到和超過3 cm，伴頸部淋巴結轉移，個別病例癌灶浸潤頸部血管神經致嚴重粘連失去手術機會，甚至遠處轉移至肺、骨和其他器官[7]。TPC增大和轉移都是從PTMC發展而來，加上PTMC有30%的中央區淋巴結轉移，不能認為PTMC是早期癌，外科醫生強烈主張手術切除甲狀腺+頸部淋巴結清掃。2010年前時只要被FNA證實為PTMC就雙側葉全切和中央區淋巴結清掃(CLMD)，2010年后逐漸實行半側葉+峽部切除+中央區淋巴結清掃[42]。隨著大量病例的積累，外科醫生對甲狀腺手術也逐漸不太激進，Price跟蹤8年853例甲狀腺切除患者，PTMC125例(14.7%)，對比甲狀腺半葉切除(27.2%)和雙側葉全切(72.8%)，平均隨訪25.5個月，復發、再手術、淋巴結轉移以及生活質量，兩組之間無統計學差異[43]。甲狀腺手術產生局部血腫、喉返神經損傷、損傷甲狀旁腺引起鈣磷代謝紊亂和永久的甲狀腺功能低下；PTMC發生在年輕女性居多，未婚未育，手術留下頸部疤痕和永久性甲狀腺功能喪失，致使社會人的生活質量下降。尤其是對2～5 mm的PTMC做甲狀腺切除，質疑聲不斷，認為是外科醫生反應過激，冠以過度治療[10]。日本學者研究醫師、患者對擴大甲狀腺切除的態度，認為患者恐癌焦慮是部分原因，起決定作用的還是醫師[43]。

4 PTMC的中央區淋巴結清掃

PTMC出現頸部淋巴結轉移就認為是高風險癌尚有爭論。PTMC淋巴結轉移最早出現在中央區，或稱為前哨淋巴結，既之轉移至同側頸部淋巴結，少數轉移至對側頸部淋巴結或遠處淋巴結，稱為“跳躍式”(1%)淋巴結轉移[44]。中央區淋巴結轉移(CNM)率35%左右(12%～41%)，所謂“跳躍式”轉移是淋巴結轉移至對側頸部，或距甲狀腺較遠的區域，如頸部Ⅱ區和Ⅴ區，甚至發生肺和脊柱的轉移[45]。對PTMC外科的主流聲音是甲狀腺切除+中央區淋巴結清掃應該成為常規[46]。多項近10年的回顧性論文對比PTMC甲狀腺切除+CN清掃與只甲狀腺切除沒有清掃CN，患者的復發率、CNM和生存率以及再手術率沒有差異，沒有做CN清掃者的術后并發癥更少、生活質量更高。觀察部分PTMC患者中央區淋巴結10年左右沒有增大也沒有遠處轉移。如果出現頸側區淋巴結轉移和跳躍式淋巴結轉移，不論PTMC大小都應視為高風險須積極手術，而只有中央區淋巴結轉移可以長期監測[46，47]。

5 PTMC腔鏡手術和熱消融治療

目前，手術治療是TPC主要的有效治療手段。但是，外科手術也會帶來一些手術并發癥，比如甲狀旁腺功能低下和喉返神經損傷引起的嘶啞、聲帶麻痹、氣管內膜插管損傷、麻醉意外，切口瘢痕等，這些并發癥將會影響患者術后的生活質量[48，49]。隨著科學技術的發展，除傳統開放式手術方式不斷改進外，腔鏡手術與機器人手術也相繼問世并應用于臨床，同時可采用術中神經監測儀等減少對喉返神經的損傷。因此，在保證腫瘤根治的前提下，越來越多的臨床醫生傾向于開展腔鏡甲狀腺手術，無論是經口、經腋還是經乳暈入路，有關證據也證實了腔鏡輔助甲狀腺切除的安全性及有效性[50]。只是腔鏡手術技術要求高，手術路徑長損傷大。

近10年甲狀腺結節的熱消融治療方興未艾，采用射頻或微波針在超聲引導下直視進入甲狀腺，針尖溫度在60～90 ℃，使組織變性壞死甚至碳化，這種“燙死”結節的治療方法尤其適用于PTMC，具有手術簡單損傷小、保留甲狀腺功能和術后頸部無瘢痕的優勢。對青年患者，尤其是未婚未育的青年女性，采取熱消融治療有其優越性。Lim報告152例射頻消融PTMC患者，平均追蹤39個月，完全消失91.4%(139/152)，13例沒有完全消失，也沒有任何生長，無局部復發，無淋巴結和遠處轉移，無新發癌，無再手術病例，并發癥率3%(4/133)，無危及生命的并發癥和死亡[51，52]。Zhou報告81例PTMC，36例射頻治療，45例手術切除，平均追蹤49.2個月，并發癥率(2.8%和5.6%)和復發率(6.7%和6.7%)沒有統計學差異[53]。只要掌握好適應證熱消融治療PTMC是有效的和安全的。必須強調，熱消融治療是針對低風險PTMC，必須嚴格掌握適應癥和禁忌癥，對侵犯甲狀腺包膜和有頸部淋巴結轉移的高風險PTMC禁止采用熱消融治療[54，55]。

綜上，PTMC發生率和檢出率高，術前超聲檢查可以判斷結節的風險程度，低風險者采取長期動態(AS)觀察或可避免手術，而高風險者在觀察中可延遲手術；對低風險者可以采取熱消融治療，對高風險者可以選擇腔鏡手術和開放手術；頸部淋巴結轉移是高風險的標志，PTMC行甲狀腺手術切除和手術是否要做中央區淋巴結清掃目前尚有爭論。