經尿道膀胱腫瘤整塊剜除術治療非肌層浸潤性膀胱癌療效及對血清金屬蛋白酶-9、Rho相關卷曲螺旋形成蛋白激酶2、環氧合酶-2水平的影響

夏 爽，曹 敏，席 翔

(成都市第三人民醫院泌尿外科，四川 成都 610000)

膀胱癌是目前泌尿系統腫瘤中發病率最高的腫瘤[1]，臨床上根據腫瘤細胞是否浸潤肌層將膀胱癌分為非肌層浸潤性以及肌層浸潤性，其中以非肌層浸潤性膀胱癌(NMIBC)居多，占75%以上，現階段以手術治療為主[2]。經尿道膀胱腫瘤切除術(TURBT)是各大指南中治療NMIBC的標準術式，可切除肉眼可見的全部腫瘤，并根據其組織的病理結果進行分期，為后續治療提供依據[3]。但該術式具有較高的復發和進展風險，研究[4]表明TURBT術并不能完全切除腫瘤，腫瘤殘余率高達20%-78%，嚴重影響患者病理分期判斷準確率。而經尿道膀胱腫瘤整塊剜除術(ERBT)可較好的解決上述問題，且術中采用激光輔助進行，可顯著提高安全性以及腫瘤切除率[5]。血清金屬蛋白酶-9(MMP-9)、Rho相關卷曲螺旋形成蛋白激酶2(Rock-2)、環氧合酶-2(Cox-2)水平均是與腫瘤的發生、侵襲和轉移密切相關的因子，目前國內尚未明確ERBT術式療效的優勢是否與上述因子水平的改善有關。本研究探討ERBT術治療NMIBC療效及對血清MMP-9、Rock-2、Cox-2水平的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料2017年1月至2018年10月我院診治的NMIBC患者150例。納入標準：①符合膀胱癌診斷標準[6]，并經病理學檢查證實；②均在本院接受手術治療；③TNM分期為Ta～T1期；④患者知情同意，經醫院倫理委員會批準。排除標準：①既往存在放化療史者；②合并免疫功能、凝血功能障礙者；③合并其他惡性腫瘤者；④存在手術禁忌證者。按照隨機數表法將患者分為研究組與對照組各75例。兩組一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

1.2 方法對照組采用TURBT術。患者持續硬膜外麻醉，取截石位。選取等離子電切鏡，設置電切功率為160 W、電凝功率為80 W。常規消毒后經尿道置入膀胱鏡，對膀胱內部情況、腫瘤的位置、大小和形態等進行觀察，并進行標記，確定腫瘤與輸尿管開口距離等。對腫瘤根部進行電凝處理，然后通過電切逐層分開腫瘤組織至顯露出肌層纖維組織為止，電凝止血并切除腫瘤后，繼續電凝腫瘤周圍2 cm內的正常組織，最后通過創緣、創面基底去活檢確認無活動性出血后，采用0.9%氯化鈉沖洗液從膀胱內沖出腫瘤組織，并送檢。

表1 兩組一般資料比較

研究組采用ERBT術。患者持續硬膜外麻醉，取截石位。常規消毒后經尿道置入膀胱鏡，對膀胱內部情況、腫瘤的位置、大小和形態等進行觀察，并進行標記，確定腫瘤與輸尿管開口距離等。在腫瘤底部注射吉西他濱溶液至膀胱基底黏膜下層，通過形成化療溶液水墊增高腫瘤基底。選取1470半導體激光系統，設置功率為60～80 W，經操作孔置入激光光纖，通過激光消融血管，并對較粗的血管進行阻斷，從腫瘤基底開始采用電灼對要切除的范圍進行標記，然后使用激光完整切除整個腫瘤經肌層，并燒灼瘤體周圍2 cm內的正常組織，最后通過創緣、創面基底去活檢確認無活動性出血后，采用0.9%氯化鈉沖洗液從膀胱內沖出腫瘤組織，并送檢。

1.3 觀察指標①圍術期相關指標：手術時間、膀胱沖洗時間、首次下地時間、首次進食時間及住院時間。②血清MMP-9、Rock-2、Cox-2水平：患者于術前1d及術后3d采取空腹靜脈血，離心分離后取上層清液，采用酶聯免疫吸附法檢測血清MMP-9因子和Rock-2因子水平，反轉錄-聚合酶鏈式反應(RT-PCR)檢測血清COX-2因子水平，儀器和試劑均由上海百蕊生物科技有限公司提供。③術后并發癥情況：閉孔神經反射、膀胱穿孔等并發癥發生率。④預后情況：術后通過復診、上門詢問、電話等形式進行隨訪，隨訪時間1年，統計兩組術后一年復發情況。

1.4 統計學方法采用SPSS 20.0統計軟件分析數據。計數資料比較采用χ2檢驗；計量資料比較采用t檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組圍術期相關指標比較研究組手術時間、膀胱沖洗時間、首次下地時間等圍術期指標低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者圍術期指標對比

2.2 兩組血清MMP-9、Rock-2、Cox-2水平比較術前1 d以及術后3 d兩組間血清MMP-9、Rock-2、Cox-2水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)，與術前1 d比較，術后3 d兩組上述指標水平均降低(P<0.05)。見表3。

表3 兩組血清MMP-9、Rock-2、Cox-2水平比較

2.3 兩組術后并發癥情況比較研究組術后并發癥發生率低于對照組(χ2=4.127，P<0.05)。見表4。

表4 兩組術后并發癥情況比較 [n(%)]

2.4 兩組預后情況比較研究組患者術后1年復發5例(6.67%)，對照組復發13例(17.33%)，研究組術后1年復發率低于對照組(χ2=4.040，P<0.05)。見圖1。

圖1 兩組預后情況比較

3 討論

膀胱癌的發生會導致患者出現血尿、膀胱刺激癥、排尿困難等癥狀，嚴重威脅患者生命健康。流行病學調查顯示膀胱癌可發生于任何年齡，其發病率隨年齡的增長而增生[7]，其發病原因包括內在遺傳和外在環境兩種因素，研究[8]顯示吸煙、職業暴露、慢性感染、不良飲食習慣等均是導致膀胱癌發生的高危因素。隨著影像學檢查技術的進步，膀胱癌的檢出率逐漸升高，臨床實踐證實早期診斷并給予積極治療可以減少膀胱癌患者的死亡率，提高其生活質量[9]。NMIBC作為發病率較高的膀胱癌類型，雖然TUBRT以及術后的化療、免疫治療等可較好的改善患者癥狀，但是仍有50%以上的患者出現腫瘤復發現象，15%左右的患者最終會進展為MIBC。楊誠等[10]研究顯示腫瘤的高殘余率是導致患者復發的主要原因，而上述不足之處也是臨床研究者需要探索解決的重點。

有學者[11]提出ERBT術式，并認為該術式可較好的保留腫瘤的完整性，有利于術者對于腫瘤病理分期的準確判斷，從而為后續治療方案的制定提供更可靠的依據。ERBT術式最早是由Kawada等在1997年提出來的，并經由后續學者的進一步完善逐漸形成，主要是先利用在距離腫瘤基底部位2 cm處采用激光標記腫瘤切除范圍，然后通過對黏膜下層到肌層進行切割剝離，從而使腫瘤形成一個蒂，最終達到完整切除的目的。李昱亮等[12]研究顯示該術式顯著縮短了手術時間、膀胱沖洗時間、住院時間等，可促進圍術期的恢復。本研究也顯示研究組患者手術時間、膀胱沖洗時間、首次下地時間等圍術期指標顯著低于對照組，與上述研究結果相一致，同時術后并發癥也明顯少于對照組，提示ERBT術式可改善圍術期指標，進一步凸顯了其優勢。與TUBET術相比較，該術式在手術過程中通過激光助力治療后切割能力增強，且激光無電流產生，可避免術中因閉孔神經反射而出現膀胱穿孔，減少術中出血，從而有利于給術者提供一個更為清晰的術野，可提高對于切割范圍和深度的精準度，減少甚至避免不必要的損傷，達到縮短術后恢復時間的目的[13]；且術后并發癥的減少也有利于術后恢復。但尹永華等[14]研究顯示ERBT術與TUBRT術的手術時間比較差異無統計學意義，考慮其原因可能與本研究選取的病例膀胱腫瘤位置較容易實施切除、或者腫瘤體積較小有關。李亞偉等[15]通過研究發現ERBT對于腫瘤位于前壁、底部和頂底交界處時會增加切除難度，而腫瘤體積較大也會增加將其完整取出體外的難度。此外，筆者認為術者的臨床經驗也是影響手術時間的重要因素。因此，對于手術時間的影響的研究還有待于后期采取多中心研究進一步驗證。

腫瘤的發生、發展以及轉移是一個較為復雜的過程，在此過程中有部分血清因子會起到直接或間接的促進作用，其中血清MMP-9可影響癌細胞介導的降解活動破壞基底膜，從而促進癌細胞的轉移和浸潤；Rock-2可通過磷酸化/脫磷酸化級聯反應調節微絲骨架的聚合，從而促進腫瘤的發生、發展以及轉移；Cox-2可通過促進細胞增殖以及血管形成、抑制免疫功能正常發揮等參與腫瘤的發生、發展過程。本研究顯示術前1d兩組血清MMP-9、Rock-2、Cox-2水平比較差異無統計學意義，術后3d兩組上述指標水平均有所降低，但組間比較差異無統計學意義，提示ERBT治療NMIBC的效果與TURBT相當，但前者更具有優勢，可減少疾病的復發情況。TURBT術式在實施過程中由于擔心誘發閉孔神經反射等難以較好的掌握腫瘤切除的范圍和深度，易導致腫瘤殘留，且術中操作易導致大量腫瘤細胞脫落播散，增加腫瘤種植的風險。而ERBT術式通過光纖在距離腫瘤基底邊緣2 cm處劃分切除范圍，可盡可能的減少術中肉眼難以看見的腫瘤殘留；術中切除腫瘤利用激光進行，并阻斷基底血管，可減少切除過程中對腫瘤的擠壓以及完整性的破壞，降低腫瘤種植復發風險；完整腫瘤標本更有利于術者對于腫瘤分期、分級的準確判斷，從而為后續化療以及預后評估提供更準確的依據，減少復發風險。此外，相比于既往研究中的ERBT術式，本研究采取吉西他濱作為擴張液，一方面該藥物作為一種新型抗癌藥物，可殺傷膀胱黏膜上殘留的癌細胞，抑制周圍淋巴引流區的癌細胞，較好的殺滅癌細胞，抑制腫瘤再生以及復發風險，起到區域性化療作用；另一方面化療溶液水墊的形成可將膀胱基底上抬，更利于后續激光對膀胱腫瘤的整塊切除。

綜上所述，ERBT可降低血清MMP-9、Rock-2、Cox-2水平，其治療NMIBC的效果與TURBT相當，但該術式減少術后并發癥，促進患者恢復，并降低術后復發風險，更具有優勢。