普拉克索、多巴絲肼初始單獨或聯合治療對帕金森病非運動癥狀患者認知功能和血液學指標的影響

賴 瓊，趙曉玲，李 立，周詠梅，劉 艷

(成都市第三人民醫院神經內科，四川 成都 610031)

帕金森(parkinson’ s disease，PD)是主要發生于中老年群體的神經系統退行性疾病，患者主要存在肌肉強直、靜止性震顫、運動緩慢、姿勢異常等運動癥狀及睡眠障礙、情緒障礙、認知障礙等為主的非運動性癥狀，嚴重影響患者身心健康[1]。藥物治療史PD的主要治療方案，常用治療藥物為左旋多巴，但目前臨床研究顯示，左旋多巴治療對PD患者非運動性癥狀改善狀況并不十分理想[2]，胺噻唑類藥物普拉索克則在改善PD患者非運動癥狀方面具有一定優勢，但關于比較兩藥聯用與二者分別進行初始單獨治療對PD患者非運動癥狀的療效研究則較少[3]。本研究比較普拉克索、多巴絲肼初始單獨或聯合治療PD非運動癥狀患者的療效差異，供臨床治療參考，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料2016年8月至2019年8月我院收治的96例PD非運動癥狀患者。納入標準：①符合帕金森病診斷標準[4]；②合并伴有睡眠障礙、情緒障礙、認知障礙等非運動癥狀；③年齡18～75歲；④病情“開”期Hoehn-Yahr分級[5]2～4級；⑤可正常記錄日常活動；⑥入組前4周內治療方案未變化，病情穩定；⑦家屬對研究知情同意。排除標準：①因腦外傷、中毒等引起PD；②存在精神分裂癥等精神疾病及其他原因引起的認知障礙；③伴有癲癇；存在嚴重代謝功能障礙疾病；④存在惡性腫瘤；⑤對研究用藥過敏；⑥有藥物濫用史；⑦入組前4周內應用抗精神病類、鎮靜類及可誘發錐體外系癥狀的藥物；⑧入組前3個月內參與其他臨床試驗。本研究患者或家屬均已簽署知情同意書，研究獲得醫院倫理委員會批準。患者根據密封信封法隨機分組為普拉克索組、多巴絲肼組及聯合組各32例。三組臨床一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 三組臨床一般資料比較

1.2 方法多巴絲肼組應用多巴絲肼初始單獨治療，口服多巴絲肼片(上海羅氏制藥公司，國藥準字H10930198，250 mg/片)，以62.5 mg/次起始，3次/天，前4周根據患者臨床癥狀及不良反應，按照每周的日服量增加125 mg，至患者癥狀改善最佳或最穩定即達到有效劑量，隨后維持用藥治療12周。普拉索克組應用普拉克索初始單獨治療，口服普拉克索緩釋片(德國勃林格殷格翰企業，國藥準字J20150017，0.75 mg/片)，以 0.75 mg/次起始，3次/天，此后，每5～7天增加1次劑量，若患者耐受，則繼續增加劑量，至患者癥狀改善最佳或最穩定即達到有效劑量，最大劑量不超過4.5 mg/d，隨后維持用藥治療12周。聯合組聯合應用多巴絲肼與普拉克索，多巴絲肼起始劑量為62.5 mg，普拉索克起始劑量0.375 mg，每5～7天增加1次劑量，在患者耐受前提下每5～7天增加1次劑量，增加劑量至最大療效：第1周0.375 mg/d，第2周0.75 mg/d，第3周1.5 mg/d，第4周2.25 mg/d，最大劑量不超過4.5 mg/d，用藥4周后維持藥物劑量繼續治療12周，其中第5周時可根據病情對左旋多巴劑量進行調整，定期隨訪。共治療16周后評價療效。

1.3 觀察指標①臨床療效：治療前后采用帕金森癥統一評分量表(UPDRS)評分變化情況評價患者臨床癥狀以評估療效：臨床控制：UPDRS評分下降>50%；顯效：UPDRS評分下降20%～50%；有效：UPDRS評分下降1%～20%；無效：UPDRS評分下降<1%；②睡眠障礙、情緒障礙及認知功能：治療前后，采用匹茲堡睡眠質量指數量表[8](PSQI)評價患者睡眠障礙，采用漢密爾頓焦慮量表[9](HAMA)、漢密爾頓抑郁量表[10](HAMD)評價患者情緒障礙，采用簡易智力狀態檢查量表[11](MMSE)評價患者認知障礙情況；PSQI量表包括睡眠時間、睡眠障礙、入睡時間等6項，各項0～3分，分數越高睡眠質量越差；HAMA共14個條目，HDMD共17個條目，分數越高患者焦慮/抑郁程度越深；MMSE量表包括即刻記憶、語言、延遲記憶等7個維度共30個條目，分數越高認知功能障礙越嚴重；③自主神經癥狀與感覺障礙：統計患者治療后存在的自主神經癥狀(口干、出汗、尿頻尿急、便秘等)與感覺障礙(疼痛、痙攣、嗅覺減退)情況；④血液學指標：治療前后，均抽取患者清晨空腹外周血4～5 ml，采用酶聯免疫吸附法檢測血清白介素-6(IL-6)、胱抑素C(Cys C)、中樞神經特異蛋白(S-100B)、同型半胱氨酸(Hcy)水平；⑤不良反應：統計患者治療過程中的不良反應。

1.4 統計學方法采用SPSS 19.0軟件分析數據。計量資料組內比較采用配對t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析及LSD-t檢驗；計數資料比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組臨床療效比較治療后，聯合組治療總有效率高于多巴絲肼組(P<0.05)，但聯合組與普拉克索組、多巴絲肼組與普拉克索組之間比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 三組臨床療效比較 [n(%)]

2.2 三組睡眠障礙、情緒障礙及認知功能比較治療后，三組PSQI、HAMA、HAMD、MMSE評分較治療前均降低，且普拉克索組各量表評分低于多巴絲肼組，聯合組低于多巴絲肼組和普拉克索組(P<0.05)。見表3。

表3 三組睡眠障礙、情緒障礙及認知功能比較 (分)

2.3 三組自主神經癥狀與感覺障礙情況比較治療后，三組各項自主神經癥狀、感覺障礙發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 三組自主神經癥狀與感覺障礙情況比較 [n(%)]

2.4 三組血液學指標比較治療后，三組IL-6、S-100B、Cys C、Hcy水平均較治療前降低，且普拉克索組低于多巴絲肼組，聯合組低于多巴絲肼組和普拉克索組(P<0.05)。見表5。

表5 三組血液學指標比較

2.5 三組不良反應比較三組不良反應發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表6。

表6 三組臨床療效比較 [n(%)]

3 討論

PD的發病機制尚未明確，發病可能與年齡、遺傳、自然生活環境、線粒體功能障礙、氧化應激、免疫和神經變性等有關[12]。病理學研究[13]顯示，PD的典型病理改變為中樞黑質致密區多巴胺能神經元進行性丟失，同時具有嗜酸性的包涵體-路易小體出現，多巴胺能神經元進行性丟失會導致黑質紋狀體結構被破壞及多巴胺神經遞質釋放量減少，從而使乙酰膽堿效用增強，中樞神經系統錐體外系功能受損，形成運動功能障礙，而PD還會損害迷走神經背核及藍斑等重要部位，造成患者的非運動癥狀。PD患者中超過60%存在至少一項非運動癥狀，且PD非運動癥狀發病機制更為復雜，表現形勢多樣，診治過程中已被忽視或遺漏，影響疾病的整體把控，不利于治療，目前臨床意識到PD非運動癥狀的普遍性及其在疾病診治中的重要性，成為研究熱點，但針對PD非運動癥狀臨床尚無治療的特效藥物[14]。

根據PD患者的病理學改變機制，臨床治療主要通過藥物補充多巴胺，由左旋多巴與芐絲肼組成的復方制劑是PD治療的一線用藥，其有效成分左旋多巴能夠在基底脫羧轉化為多巴胺，激動多巴胺受體，補充多巴胺，促進神經系統功能恢復，還可清除自由基，保護多巴胺神經元，但長期用藥耐藥性不斷增強，且可能導致腦部黑質多巴胺神經元變形壞死，不宜長期用藥，此外，臨床研究顯示多巴絲肼并未能滿意改善PD非運動癥狀[15]。而多巴胺受體激動劑則直接激動突觸后模的多巴胺受體，能夠避免多巴絲肼長期應用過程中耐藥性不斷增強，PD無法繼續控制等現象。普拉克索為非麥角類多巴胺受體激動劑，是人工合成的氨苯噻唑衍生物，其能夠直接刺激紋狀體中功能失調的多巴胺受體，有效促進多巴胺神經元的誘導，調整腦內多巴胺分泌，糾正機體平衡障礙，還可抑制神經元細胞凋亡，抑制醌基，避免醌基對黑質神經細胞、多巴胺細胞造成損傷，這對改善PD患者非運動癥狀具有積極意義[16]。本研究針對PD非運動癥狀患者比較了初始單獨應用多巴絲肼、普拉克索治療及二者聯合治療的療效差異，結果顯示，三種治療方案中聯合治療的患者治療總有效率最高，聯合治療療效明顯優于多巴絲肼單獨治療，但與普拉克索組無明顯差異，孫慧麗等[17]研究表明普拉克索聯合多巴絲肼治療PD療效優于單獨應用多巴絲肼治療，與本研究結果一致。而鄭麗芬等[18]研究指出普拉克索片聯合用藥方案治療PD非運動癥狀較單獨應用普拉克索療效更好，與本研究顯示的聯合用藥與單獨應用普拉克索治療療效相當不同，主要原因可能是本研究納入患者較少，對于普拉克索組與聯合組療效差異仍需納入更多樣本量展開研究。本研究還比較了三種治療方案治療對患者睡眠障礙、情緒障礙、認知功能障礙、自主神經癥狀、感覺障礙5種非運動癥狀的改善情況，顯示聯合組患者PSQI、HAMA、HAMD、MMSE評分改善優于單獨治療的兩組，普拉克索組上述評分改善優于對照組，而三組患者自主神經癥狀及感覺障礙情況無明顯差異，說明普拉克索聯合多巴絲肼方案在PD非運動癥狀治療中對患者非運動癥狀的改善優于單藥治療，這與普拉克索作用于紋狀體中功能失調的多巴胺受體，包括D2受體與D3受體，紋狀體D2受體通路與PD患者運動癥狀有關，D3受體則存在于邊緣葉系統，與情緒和行為有關[19]，因此普拉克索可調節情緒、認知功能，且改善PD患者運動癥狀也有利于間接改善患者非運動癥狀，因此，普拉克索初始單獨用藥對PD非運動癥狀改善優于多巴絲肼初始單獨用藥，多巴絲肼與普拉克索聯合用藥則可發揮普拉克索在改善患者運動癥狀方面的優勢，二者聯合用藥在改善運動癥狀方面則具有協同作用，有利于間接改善非運動癥狀。此外，目前研究發現免疫炎癥反應也參與了PD多巴胺能神經元變性，PD患者炎癥因子IL-6水平異常升高，同時免疫炎癥反應導致的神經損傷會使酸性鈣結合蛋白S-100B釋放入血，使其血清水平升高；半胱氨酸蛋白酶抑制劑Cys C則與認知功能障礙有關，Hcy作為癡呆的獨立危險因素，在PD患者出現認知功能障礙后也異常升高，上述血液學指標與PD發生、發展及PD認知功能障礙的發生、發展均密切相關[20]。而本研究還比較了三種不同治療方案對患者血液學指標的改善發現，聯合組患者血液學指標改善優于其他兩組，普拉克索組血液學指標優于多巴絲肼組，這可能是多巴絲肼聯合普拉克索方案在治療PD非運動癥狀患者能夠明顯提高療效，改善患者認知功能障礙的重要機制。比較三種不同治療方案的不良反應，顯示三組患者不良反應發生率無明顯差異，提示聯合用藥方案是安全的。

綜上所述，多巴絲肼聯合普拉克索在PD非運動癥狀治療中較單藥治療療效更好，能夠明顯改善患者非運動癥狀，值得臨床推廣。