不同劑量重組人凝血因子Ⅷ對血友病A患兒關節損害及生活質量的影響

王文權，朱永林，童 郁，黃 瑛，林銀鳳，夏雯麗

(溫州醫科大學溫州市第三臨床學院/溫州市人民醫院血液科，浙江 溫州 325000)

血友病A是表現為凝血因子Ⅷ缺乏或消失的X染色體連鎖隱性遺傳的出血性疾病?；純焊鶕蜃踊钚运娇煞譃檩p型、中間型與重型，目前我國重型患兒居多，這與多數輕型、部分中間型患兒平時無明顯出血癥狀而未得到及時確診有關[1]。血友病A患兒主要臨床表現為關節、肌肉、深部組織等自發性出血，出血與病情嚴重程度密切相關。重型患兒出血情況最嚴重，表現為自幼自發關節出血，而頻繁的出血會造成慢性關節病變，最終可導致殘疾[2-3]。血友病尚無治愈方法，凝血因子替代治療是目前唯一有效的措施，包括按需治療和預防治療，預防治療能夠預防出血，阻斷關節病變發生，降低致殘率[4]。重型患兒、有過關節出血和關節病變的患兒應及早開始預防治療。目前該病凝血因子替代治療首選基因重組FⅧ制劑或者病毒滅活的血源性FⅧ制劑，但不同劑量的治療方案存在療效差異，最佳治療方案還有待確定[5]。本研究分析不同劑量重組人凝血因子Ⅷ治療血友病A患兒的療效差異，供臨床參考，現報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取溫州市人民醫院2019年1月至12月收治的80例血友病A急性出血患兒為研究對象。納入標準：①符合《中國兒童血友病專家指導意見(2017年)》中血友病A診斷標準[6]；②2～14歲；③分型為中間型及重型；④FⅧ抑制物檢測陰性；⑤患兒家長對研究知情同意。排除標準：①血管性血友病或獲得性血友??；②存在遺傳性凝血因子Ⅺ缺乏癥、維生素K依賴凝血因子缺乏癥等其他凝血功能障礙；③存在再生障礙性貧血、骨髓增生異常綜合征等導致血小板計數和功能障礙的病癥；④有關節/滑膜手術病史；⑤入組前口服解熱鎮痛藥等影響血小板聚集藥物；⑥合并肝硬化失代償期、腎功能不全、心力衰竭、惡性腫瘤等其他系統嚴重疾病；⑦對所用藥物過敏或不能配合治療。

研究患兒根據密封信封法隨機分組為小劑量組與中劑量組，每組40例。基本特征為：①小劑量組患兒：均為男性；年齡2～12歲，平均(6.13±2.36)歲；體重12～52kg，平均(31.28±4.16)kg；分型：中間型16例，重型24例；入組前1個月出血次數：≤2次16例，>2次24例；②中劑量組患兒：均為男性；年齡2～13歲，平均(6.28±2.42)歲；體重12～48kg，平均(30.84±4.52)kg；分型：中間型18例，重型22例；入組前1個月出血次數：≤2次14例，>2次26例。兩組患兒性別、年齡、體重、分型、入組前1個月出血次數的基線資料比較差異無統計學意義(均P>0.05)。

1.2研究方法

小劑量組患兒應用注射用重組人凝血因子Ⅷ(Bayer HealthCare LLC，注冊證號S20160010，500U/瓶)，每次10U/kg，每3天1次；中劑量組患兒應用注射用重組人凝血因子Ⅷ(同小劑量組)，每次15～30U/kg，每周3次。患兒均根據實際病情采取輔助治療，酌情應用1-去氨基-8-D-精氨酸加壓素、止痛藥等?；純撼掷m治療4個月后評價療效。

1.3觀察指標

①出血情況：評價患兒治療前后出血頻率、治療期間急診次數及出現的嚴重出血事件；②關節損害情況：采用血友病功能獨立性評分量表(functional independence score in hemophilia，FISH)評價患兒治療前后關節損害情況[7]，FISH量表包括自我照顧、活動度、移動3個維度，共7個條目，各條目按1～4分4級評分，分數越低說明關節損害越嚴重，患兒獨立能力越差；③生活質量：采用加拿大血友病兒童生活質量評估工具(Canadian hemophilia outcomes-kids life assessment tool，CHO-KLAT)評價患兒治療前后的生活質量[8]，量表包括治療、身體健康、家庭、未來等8個維度，共35個條目，判定某件事過去4周內發生頻率時采用5級評分，判定過去4周內某種情況的適合程度采用6級評分，分數越高即生活質量越好；12歲以下兒童由家長代填問卷，13歲以上患兒自己填寫(個別患兒因病情或受教育程度限制無法自評時由研究人員逐條詢問后代為填寫)；④不良反應與新增關節病變：記錄患兒治療過程中出現的不良反應情況及新增關節病變情況。

1.4統計學方法

2結果

2.1兩組患兒出血情況比較

經治療，兩組患兒月出血頻率較治療前顯著降低，且中劑量組低于小劑量組，差異有統計學意義(t=3.574，P<0.05)；中劑量組急診次數、嚴重出血事件少于小劑量組，差異有統計學意義(t/χ2值為4.986、3.914，均P<0.05)，見表1。

表1 兩組患兒出血情況比較

2.2兩組患兒關節損害情況比較

治療后，兩組患兒FISH量表自我照顧、轉移功能、移動功能評分及總分較治療前均提高，且中劑量組高于小劑量組，差異均有統計學意義(t值分別為2.192、4.760、3.516、5.523，均P<0.05)，見表2。

表2 兩組患兒FISH評分比較分)

2.3兩組患兒生活質量比較

治療后，兩組患兒CHO-KLAT評分較治療前均提高，且中劑量組高于小劑量組，差異有統計學意義(t=2.496，P<0.05)，見表3。

表3 兩組患兒生活質量比較分)

2.4兩組患兒不良反應、新增關節病變情況比較

中劑量組和小劑量組患兒不良反應發生率差異無統計學意義(χ2=0.125，P>0.05)，新增關節病變少于小劑量組，差異有統計學意義(χ2=4.110，P<0.05)，見表4。

表4 兩組患兒不良反應、新增關節病變情況比較(n)

3討論

血友病發病無種族或地域差異，所有血友病患者中，血友病A約占血友病人群總數的80%～85%，血友病A通常為男性發病，女性攜帶，男性發病率約1/5 000[9]。血友病主要臨床表現為關節、肌肉、內臟及深部組織自發性或輕微外傷后出血難止，目前尚無根治方法，臨床主要通過預防性應用經病毒滅活的血漿來源或基因重組的FⅧ制劑進行終生替代治療，使患者血漿凝血因子Ⅷ長期維持一定水平，從而盡量減少關節和重要器官的出血，改善患者的生活質量，并延長其壽命。

3.1凝血因子Ⅷ治療血友病現狀

世界血友病聯盟和世界衛生組織已將預防治療確定為重型血友病患兒預防出血和關節損傷，從而達到保留正常肌肉骨骼功能這一最終治療目標的標準治療方法[10]。2005年國際血友病聯盟推薦血友病A使用25～40U/kg凝血因子Ⅷ的大劑量方案，而2017年中國兒童血友病專家指導意見中推薦了大劑量(25～40U/kg)、中等劑量(15～30U/kg)及小劑量(10U/kg)的不同治療方案，目前該病最佳預防治療方案仍有待確定[6]。有研究分析血友病A患兒治療中凝血因子Ⅷ劑量與療效的相關性，結果顯示，不同用藥劑量與患兒出血系數相關程度不同，劑量>15U/kg時有利于提高患兒遠期預后、生活質量、維持關節完整功能，但與出血次數相關性較弱，并指出發展中國家的治療目的是保持基本關節功能，避免嚴重殘疾，似乎將用藥劑量提高至15U/kg以上并不是必需的[11]。但數據顯示，小劑量凝血因子Ⅷ雖可有效降低患兒每年關節出血次數5～10次，但預計超過80%的患兒仍可能存在關節殘疾[12]。

3.2不同劑量凝血因子Ⅷ治療血友病對出血情況及關節損害的影響

兒童時期是骨關節生長發育的重要階段，血友病A患者兒童時期也是關節出血的主要時期，針對血友病A患兒應重視關節出血及關節損害，及時進行有效治療，采取最佳方案預防甚至是杜絕關節病變尤為重要[13-14]。針對血友病A患兒，武躍芳等[15]研究指出，每次5～15U/kg劑量重組人凝血因子Ⅷ能夠減少患兒關節出血，保護關節功能，且FⅧ抑制物產生率及滴度低，推薦我國患兒應用。但也有研究指出，中劑量重組人凝血因子Ⅷ較小劑量可獲得更好療效，更有利于減少患兒關節損害，提高生活質量[16]。本研究分析不同劑量重組人凝血因子Ⅷ治療血友病A的療效差異，結果顯示，中劑量組患兒出血次數、急診次數、嚴重出血事件均少于小劑量組，FISH評分改善優于小劑量組，新增關節病變少于小劑量組，表明中劑量重組人凝血因子Ⅷ在血友病A患兒治療中較小劑量能夠獲得更好療效，且在延緩關節損害方面作用更為明顯，更有利于減少患兒出血，減少關節病變。

3.3不同劑量凝血因子Ⅷ治療血友病對生活質量影響及用藥安全性

因目前血友病A尚無根治方法，疾病伴隨患兒終生，嚴重患兒會因反復關節出血導致慢性血友病性關節炎，長期關節炎會造成關節畸形，最終導致患兒的殘疾，嚴重影響患兒生活質量[17]。因此，通過有效的治療減少患兒關節出血、關節病變，延緩患兒殘疾進程，降低患兒殘疾率是改善患兒生活質量的關鍵。本研究中，中劑量組患兒CHO-KLAT評分改善優于小劑量組，表明中劑量重組人凝血因子Ⅷ在血友病A患兒治療中較小劑量更有利于提高患兒質量，這與中劑量治療具有更好的療效有關。此外，在保證療效的前提下，增加藥物用量時相對應面對的毒副反應風險是臨床研究的另一重點。本研究分析不同劑量凝血因子Ⅷ治療血友病的不良反應，結果顯示，中劑量組與小劑量組患兒不良反應發生率無明顯差異，表明中劑量重組人凝血因子Ⅷ治療血友病在提高療效的同時并未明顯增加不良反應。但值得注意的是，我國患者受經濟、醫療水平限制，僅部分患者得到及時、有效的標準治療，其中還有部分患者因經濟原因選擇按需治療及小劑量治療[18]。中劑量治療雖能夠獲得更好療效，延緩患兒關節損害，但仍需患兒家庭經濟支持，故小劑量重組人凝血因子Ⅷ治療血友病A患兒比較符合我國國情，具有較高臨床應用價值。

綜上所述，小劑量與中劑量重組人凝血因子Ⅷ治療血友病A患兒均可減少患兒出血，延緩其關節損害，提高生活質量，其中中劑量治療療效優于小劑量治療。基于我國國情，患兒家庭具備相應治療條件時提倡采取中劑量治療方案。