肺炎克雷伯菌肝膿腫合并膿毒性肺栓塞30例臨床分析

張森森， 張納新

肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae）為革蘭陰性桿菌，屬于腸桿菌科克雷伯菌屬，為兼性厭氧菌，是重要的條件致病菌。該菌存在于人和動(dòng)物的泌尿道、腸道、呼吸道、生殖道，可在全身各部位發(fā)生感染，但尿路和呼吸道感染最常見(jiàn)。細(xì)菌性肝膿腫是由于細(xì)菌經(jīng)肝動(dòng)脈、門(mén)靜脈和膽道等各種途徑進(jìn)入肝，肝實(shí)質(zhì)發(fā)生炎癥壞死，形成膿腫，是一種繼發(fā)性感染性疾病。糖尿病患者是高發(fā)人群，肺炎克雷伯菌是肝膿腫的主要致病菌。

高毒力的肺炎克雷伯菌（hypervirulent variant ofKlebsiella pneumoniae，hvKP）所致的感染性疾病逐年增多，病情進(jìn)展快且預(yù)后差，常表現(xiàn)為肺炎克雷伯菌肝膿腫（K. pneumoniaeliver abscess，KPLA）及伴隨的肝外感染。hvKP感染多發(fā)于社區(qū)，可表現(xiàn)為肝膿腫、肺炎、腦膜炎、眼內(nèi)炎等。如出現(xiàn)上述1種或多種并發(fā)癥時(shí)稱(chēng)為肺炎克雷伯菌肝膿腫侵襲綜合征（invasionK. pneumoniaeliver abscess syndrome， IKPLAS）[1]。IKPLAS累及肺部表現(xiàn)為肺炎克雷伯菌所致肝膿腫合并膿毒性肺栓塞（septic pulmonary embolism caused byK.pneumoniaeliver abscess， SPE-KPLA），本文對(duì)天津市第三中心醫(yī)院2013年8月－2019年12月收治的30例SPE-KPLA患者臨床資料進(jìn)行總結(jié)，結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)分析此類(lèi)患者臨床特點(diǎn)、胸部影像學(xué)表現(xiàn)、治療轉(zhuǎn)歸，以提高對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)，及早進(jìn)行有效的治療。

1 材料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 研究對(duì)象 2013年8月－2019年12月，共收治1 200例肝膿腫患者（排除多次住院患者），包括肝外科1 002例、消化科121例、呼吸科12例、內(nèi)分泌科31例、胸外科2例、重癥醫(yī)學(xué)科32例。其中診斷SPE-KPLA患者30例，計(jì)有2013年2例，2014年2例，2015年1例，2016年1例，2017年9例，2018年6例，2019年9例；來(lái)自肝外科20例，呼吸科4例，消化科2例，內(nèi)分泌科1例，胸外科1例，ICU 2例；女10例，男20例；年齡為21～82歲。

1.1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) SPE-KPLA入選標(biāo)準(zhǔn)參考Cook等[2]的研究：①胸部CT顯示多個(gè)結(jié)節(jié)、磨玻璃影、斑片影、外周楔形影，與膿毒性肺栓塞相關(guān)；②KPLA是感染來(lái)源；③給予抗感染治療后，臨床和影像學(xué)表現(xiàn)改善；④排除肺部其他病變。

1.2 方法

收集30例患者臨床資料：性別、年齡、癥狀、合并癥、實(shí)驗(yàn)室資料、細(xì)菌培養(yǎng)并藥敏試驗(yàn)（引流液培養(yǎng)、痰培養(yǎng)、血培養(yǎng)）、影像學(xué)檢查（腹部B超、上腹CT、胸部CT）、抗菌藥物治療、手術(shù)操作、并發(fā)癥、治療藥物、住院時(shí)間和預(yù)后。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料

30例患者均是以發(fā)熱起病，伴隨癥狀有寒戰(zhàn)、惡心、嘔吐、乏力、腹痛、咳嗽、咯痰，甚至神志改變、視物模糊等。2例伴1型糖尿病，21例伴2型糖尿病，4例初次發(fā)現(xiàn)血糖升高，3例未見(jiàn)血糖異常。30例患者中2例入院時(shí)即發(fā)生膿毒癥休克，收入ICU；入住普通病房6例（肝外科4例、呼吸科2例），治療期間病情進(jìn)展，轉(zhuǎn)入ICU行氣管插管、機(jī)械通氣、血液濾過(guò)等生命支持治療；1例患者急腹癥入院，腹CT提示肝膿腫破裂，急診手術(shù)后轉(zhuǎn)入ICU治療；3例患者合并眼內(nèi)炎；1例合并細(xì)菌性腹主動(dòng)脈瘤破裂，患者最終死亡。見(jiàn)表1。

表1 30例患者臨床表現(xiàn)、輔助檢查及治療轉(zhuǎn)歸Table 1 Clinical manifestations， laboratory tests， and outcomes of 30 patients with invasive Klebsiella pneumoniae liver abscess

表1（續(xù)）Table 1（continued）

2.2 輔助檢查

16例患者白細(xì)胞明顯升高（≥10×109/L），26例中性粒細(xì)胞比例升高（≥0.75），10例血小板降低（＜100×109/L），其中4例＜30×109/L。6例患者入院時(shí)肌酐明顯升高（≥111 μmol/L），16例丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶明顯升高（≥50 U/L），28例白蛋白明顯降低（＜40 g/L），12例總膽紅素明顯升高（≥20.5 μmol/L），20例糖化血紅蛋白明顯升高（≥7%），所有患者C反應(yīng)蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）均呈不同程度升高。

2.3 影像學(xué)檢查

腹部B超示肝膿腫位于肝右葉20例，肝左葉7例，尾狀葉1例，雙葉分布2例。胸部CT全部合并肺部病變，最常見(jiàn)的CT表現(xiàn)為血管滋養(yǎng)征（圖1A白箭）、有或無(wú)空洞的結(jié)節(jié)（圖1B白箭）、斑片狀磨玻璃影（圖1B黑箭）和外周楔形影（圖1C）。其他CT表現(xiàn)肺膿腫（圖1D白箭）、暈征（圖1E1白箭）和反暈征（圖1E1黑箭）。每例患者都有兩種以上的影像學(xué)表現(xiàn)。21例（70.0%）患者出現(xiàn)胸腔積液（圖1E1）。經(jīng)治療后復(fù)查胸部CT，圖E患者可見(jiàn)原有的反暈（圖1E1），復(fù)查CT演變?yōu)榭斩矗▓D1E2）。

圖1 肺炎克雷伯菌肝膿腫致膿毒性肺栓塞患者胸部CT圖像Figure 1 Chest CT images of patients diagnosed with Klebsiella pneumoniae liver abscess and septic pulmonary embolism

2.4 病原學(xué)檢查

菌血癥9例，血培養(yǎng)均為肺炎克雷伯菌；肝膿腫引流液培養(yǎng)陽(yáng)性17例，均為肺炎克雷伯菌，痰培養(yǎng)肺炎克雷伯菌10例。肝組織培養(yǎng)肺炎克雷伯菌1例，腹腔積液培養(yǎng)肺炎克雷伯菌1例。3例患者血、痰、引流液培養(yǎng)均為肺炎克雷伯菌，且藥敏結(jié)果一致，考慮為同源。1例引流液培養(yǎng)、痰培養(yǎng)、肝組織培養(yǎng)、腹水培養(yǎng)為肺炎克雷伯菌，余26例為血、痰及引流物培養(yǎng)中1項(xiàng)或2項(xiàng)為肺炎克雷伯 菌。

藥敏試驗(yàn)中涉及藥物：阿米卡星、氨芐西林、氨芐西林-舒巴坦、頭孢唑林、頭孢吡肟、頭孢哌酮-舒巴坦、頭孢噻肟、頭孢西丁、頭孢他啶、頭孢呋辛、環(huán)丙沙星、厄他培南、慶大霉素、亞胺培南、左氧氟沙星、美羅培南、哌拉西林、 哌拉西林-他唑巴坦、甲氧芐啶-磺胺甲唑。9例血培養(yǎng)陽(yáng)性患者中，9株細(xì)菌全部對(duì)氨芐西林耐藥，其中2株對(duì)哌拉西林耐藥，對(duì)其他藥物敏感。10例痰培養(yǎng)中，10株細(xì)菌全部對(duì)氨芐西林耐藥，其中3株對(duì)哌拉西林耐藥，1株對(duì)氨芐西林-舒巴坦耐藥，1株對(duì)哌拉西林-他唑巴坦耐藥，1株對(duì)環(huán)丙沙星耐藥。17例引流液培養(yǎng)，分離出17株細(xì)菌全部對(duì)氨芐西林耐藥。1株細(xì)菌肝組織培養(yǎng)、1株腹水培養(yǎng)，為同一患者，所得肺炎克雷伯菌均對(duì)氨芐西林耐藥，對(duì)其他藥物敏感。以上所有菌株均為超廣譜β內(nèi)酰胺酶（ESBL）陰性菌株。

2.5 治療及預(yù)后

30例患者均使用抗菌藥物治療，應(yīng)用頭孢哌酮-舒巴坦18例，哌拉西林-他唑巴坦2例，厄他培南4例，亞胺培南-西司他丁4例，美羅培南2例。其中3例使用亞胺培南-西司他丁的患者，癥狀好轉(zhuǎn)后，降階梯給予頭孢哌酮-舒巴坦；1例使用美羅培南的患者，降階梯予頭孢哌酮-舒巴坦。19例行肝膿腫穿刺置管引流，1例肝膿腫破裂術(shù)后留置膿腔引流管。10例肝膿腫未液化。21例伴有胸腔積液，其中6例行胸腔置管引流術(shù)，其中2例膿胸形成。9例患者在入院后7 d內(nèi)出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，包括急性腎損傷、膿毒癥休克和急性呼吸衰竭，而轉(zhuǎn)入ICU。9例患者ICU住院時(shí)間為2～40 d，平均入住ICU 15 d。1例患者在ICU死亡，死于細(xì)菌性腹主動(dòng)脈瘤破裂，難治性休克。3例合并眼內(nèi)炎患者，經(jīng)積極全身及局部抗感染治療，均好轉(zhuǎn)。平均住院（28±14）d。最長(zhǎng)65 d。

3 討論

SPE-KPLA患者中中青年男性居多，多有糖尿病，血糖控制不佳[3-5]，多以發(fā)熱、寒戰(zhàn)、乏力、咳嗽、腹痛就診，部分患者就診時(shí)已有感染性休克，實(shí)驗(yàn)室檢查中血常規(guī)白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞比例、PCT、CRP、D-二聚體升高明顯，血小板多降低，部分患者血清轉(zhuǎn)氨酶、總膽紅素升高，合并急性肝功能不全，甚至多臟器功能衰竭[6-8]。肝臟超聲發(fā)現(xiàn)肝膿腫，多位于肝右葉，常單發(fā)，膿腫多個(gè)囊腔，且不易液化。胸部CT示肺部多發(fā)、多形態(tài)的病灶，排除其他肺部疾病。血培養(yǎng)、痰培養(yǎng)、肝膿腫引流液培養(yǎng)為肺炎克雷伯菌，SPEKPLA診斷明確。目前膿毒性肺栓塞診斷是基于胸部CT征象和感染的臨床證據(jù)。本研究顯示1 200例肝膿腫患者中有30例被診斷為SPE-KPLA，占2.5%。Chou等[3]發(fā)現(xiàn)在221例肝膿腫患者中，SPEKPLA占6%，肺部小結(jié)節(jié)X線(xiàn)胸片上很難發(fā)現(xiàn)，需行薄層CT檢查，單純行X線(xiàn)胸片可能低估了SPEKPLA的發(fā)病率。膿毒性肺栓塞是KPLA的肺部轉(zhuǎn)移性并發(fā)癥，由菌血癥和感染性血栓性靜脈炎引起。膿毒性栓子最可能形成途徑是肝膿腫侵犯肝靜脈，導(dǎo)致感染性靜脈炎，并擴(kuò)散到下腔靜脈和右心，最終進(jìn)入肺循環(huán)[8]。SPE-KPLA在CT圖像上不能直接觀察到，診斷有賴(lài)于肺部征象。SPEKPLA的典型CT表現(xiàn)包括周?chē)Y(jié)節(jié)有或無(wú)空洞、滋養(yǎng)血管征、周?chē)ㄐ斡啊炚鳌⑿厍环e液[9]。本研究中，上述征象都存在，且同一患者可同時(shí)表現(xiàn)出多種征象。胸部CT在治療過(guò)程中動(dòng)態(tài)演變，外周楔形影、實(shí)變、結(jié)節(jié)影再次復(fù)查時(shí)可演變?yōu)槎喟l(fā)空洞或肺膿腫，屬于肺炎克雷伯菌引起的壞死性肺炎，并不代表疾病的惡化，而是疾病的發(fā)展過(guò)程。但有部分患者肺部感染重，甚至發(fā)展為呼吸衰竭，需要機(jī)械通氣改善。

本研究采集的菌株來(lái)自于血培養(yǎng)、痰培養(yǎng)、膿腫引流物培養(yǎng)、肝組織培養(yǎng)、腹水培養(yǎng)，共38株細(xì)菌，全部對(duì)氨芐西林耐藥，ESBL均陰性，5 株對(duì)哌拉西林耐藥，1株對(duì)哌拉西林-他唑巴坦耐藥，1株對(duì)環(huán)丙沙星耐藥，對(duì)其余抗菌藥物均敏感。Chou等[3]報(bào)道引起肝膿腫的肺炎克雷伯菌菌株是社區(qū)獲得性的，而不是天然的耐多藥菌株，研究中分離的菌株均表現(xiàn)出高黏滯表型，高黏滯表型與IKPLAS的發(fā)生有關(guān)。

國(guó)內(nèi)對(duì)于合并糖尿病的KPLA患者，通常選擇第三代頭孢菌素或聯(lián)合硝基咪唑類(lèi)或單用喹諾酮類(lèi)抗感染[10-11]。本組18例給予頭孢哌酮-舒巴坦，經(jīng)2～4周抗感染，白細(xì)胞、CRP、PCT均下降，胸部陰影減少或消失，肝膿腫縮小，未再升級(jí)抗生素，故第三代頭孢菌素是SPE-KPLA的首選。入住ICU的重癥患者均使用碳青霉烯類(lèi)抗感染（厄他培南3例，亞胺培南-西司他丁4例，美羅培南2例），1～3周后，臨床癥狀及實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)好轉(zhuǎn)，降階梯給予頭孢菌素類(lèi)抗感染。30例患者住院平均時(shí)間為28 d。單發(fā)膿腫患者平均住院時(shí)間為28 d，多發(fā)膿腫患者（6例）平均住院29 d。國(guó)外報(bào)道單發(fā)膿腫抗感染療程2～4周，多發(fā)膿腫6周左右[12]。本研究中多發(fā)膿腫患者治療時(shí)間并未延長(zhǎng)，考慮與菌株藥敏情況，且抗感染及時(shí)、有效相關(guān)。中國(guó)臺(tái)灣早在1986年發(fā)現(xiàn)IKPLAS，肺炎克雷伯菌為敏感菌株，屬于社區(qū)獲得性感染，而近期報(bào)道，由于hvKP菌株獲得了抗生素耐藥性，出現(xiàn)了耐多藥菌株，可能是通過(guò)質(zhì)粒轉(zhuǎn)移了多重耐藥基因[13]。所以要重視抗生素的合理選用，早期、足量、足療程，減少聯(lián)合用藥，選取碳青霉烯類(lèi)抗生素或升級(jí)抗感染藥物時(shí)，需謹(jǐn)慎，避免濫用抗生素，出現(xiàn)耐多藥細(xì)菌。

KPLA來(lái)源于侵襲感染，不易液化，且多囊。在積極抗感染的同時(shí)，肝膿腫穿刺引流是治療本疾病的基礎(chǔ)，本組9例患者行肝膿腫引流，多發(fā)肝膿腫中3例置管2條，1例3條，1例4條，充分引流。出院時(shí)膿腔均縮小。KPLA總療程通常是引流成功后結(jié)合抗菌藥物靜脈給藥3～4周，當(dāng)引流量小于10 mL/d、持續(xù)3～5 d、體溫正常后，B超示膿腫明顯縮小，予以拔出引流管。有報(bào)道稱(chēng)，目前介入治療肝膿腫已成為主要手段，但對(duì)于藥物及引流吸收無(wú)改善、膿腫破潰和多發(fā)肝膿腫等，仍有手術(shù)治療意義[11]。本研究病例中1例由于肝膿腫破裂合并重癥膿毒血癥患者行開(kāi)腹手術(shù)治療，術(shù)中給予腹腔清理及膿腔留置引流管，預(yù)后良好。

SPE-KPLA合并眼內(nèi)炎，病情常進(jìn)展迅速，預(yù)后差，嚴(yán)重者可失明甚至眼球摘除，治療主要包括玻璃體腔內(nèi)注藥和玻璃體切除術(shù)[14]。由肺炎克雷伯菌引起的細(xì)菌性動(dòng)脈瘤鮮有報(bào)道[15-16]。細(xì)菌性動(dòng)脈瘤病情兇險(xiǎn)，需要外科手術(shù)治療。肺炎克雷伯菌的致病力與其莢膜多糖有關(guān)，肺炎克雷伯菌共78種血清型，K1是毒力最強(qiáng)且最常見(jiàn)的血清型，Tan等[17]發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移性膿毒性并發(fā)癥通常是由血清型K1或K2引起的，也有文獻(xiàn)報(bào)道，非K1/K2型也可導(dǎo)致嚴(yán)重的侵襲性感染[18]。本研究局限性是未檢測(cè)患者血清型，不能進(jìn)一步分析表型、基因型及菌株毒力等。

IKPLAS臨床表現(xiàn)復(fù)雜，起病隱匿，病情程度輕重不一。膿毒性肺栓塞影像學(xué)表現(xiàn)有多種征象。本組分離的肺炎克雷伯菌多為敏感菌，但侵襲力強(qiáng)。SPE-KPLA合并眼內(nèi)炎、腦膜炎、細(xì)菌性動(dòng)脈瘤等，預(yù)后較差。故肝膿腫患者合并膿毒性肺栓塞征象，一定要警惕IKPLAS，積極抗感染治療，首選第三代頭孢菌素加酶抑制劑，爭(zhēng)取盡早肝膿腫引流，注意其他臟器播散情況。