莢膜組織胞漿菌病1例

楊 舒， 石洪瓊， 宋貴波， 任玉吉， 杜 艷

組織胞漿菌是一種存在于自然界的雙相真菌，主要侵犯肺和單核-吞噬細胞系統，當機體吸入組織胞漿菌分生孢子而免疫系統不能及時有效清除時，病原菌將從肺門淋巴系統入血播散到全身各個器官，形成嚴重的全身播散性疾病。組織胞漿菌病的明確診斷離不開病原學證據的支持，然而組織胞漿菌生長緩慢，將其成功分離較為困難。本文報道1例既往無基礎疾病的發熱患者，其外周血中分離出組織胞漿菌。

1 臨床資料

患者女，36歲，漢族，云南尋甸人，公司財務員。2個月前無明顯誘因出現發熱，發熱2周后出現咳嗽、咯泡沫痰，伴乏力、納差、惡心嘔吐，到某三甲醫院就診，診斷為肺部感染合并膽囊炎等。經對癥治療1周后患者出院，出院當晚再次出現發熱。患者自服中藥1個月余，體溫未出現高熱，也未降至正常。1周前患者出現夜間高熱（39.0 ℃），在當地衛生院就診，予吉他霉素口服治療，發熱癥狀未改善。于2019年1月4日來昆明醫科大學第一附屬醫院就診，以 “反復發熱、咳嗽、咯痰2個月余”入院。入院體格檢查：體溫36.5 ℃，心率68次/min，呼吸頻率17次/ min，血壓123/73 mmHg，神志清，營養良好，正常面容，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕性啰音。腹平坦，無壓痛，膽囊點輕壓痛，無明顯反跳痛，肝未觸及，輕度脾大，雙下肢無水腫。病程以來，大便正常，尿色黃，納差，精神睡眠欠佳，體重下降7 kg。2018年7月曾去北京旅游。

入院當晚出現高熱（39.0 ℃），立即送檢血培養。實驗室檢查：外周血白細胞4.03×109/ L，中性粒細胞絕對值2.82×109/L，淋巴細胞絕對值0.61×109/L，紅細胞3.95×1012/L，血紅蛋白98.0 g/L，血小板177×109/L，總蛋白61.9 g/ L，白蛋白31.7 g/L，超敏C反應蛋白 28.10 mg/ L，鉀3.26 mmol/L，鈣2.04 mmol/L，血清鐵4.2 μmol/ L，總鐵結合力40.4 μmol/L，轉鐵蛋白1.94 g/L。CD3+T淋巴細胞絕對值 448 / μL，T輔助細胞絕對值 214/μL， T輔助細胞/T抑制細胞比值1.08 。抗核抗體測定陽性，抗Scl-70抗體2.6 AI。CT檢查結果示：雙肺多發微小結節（圖1）；脾臟增大。B超示脾腫大，厚徑4.9 cm，長徑12.0 cm，實質回聲均勻；副脾；雙側頸部、左側腋窩內多個淋巴結可檢及，部分淋巴結腫大。考慮存在感染可能，予以拉氧頭孢抗感染、溴己新祛痰、布地奈德和硫酸特布他林止咳等對癥治療3 d。患者仍間歇發熱，血液培養72 h后回報培養陰性。1月10日進一步做骨髓細胞形態學、骨髓培養和血液培養檢查，骨髓培養及血培養72 h培養為陰性。1月15日骨髓細胞學檢查報告可見嗜血細胞及檢出真菌（組織胞漿菌可能）（圖2），真菌（1，3）-β-D葡聚糖檢測（G試驗）181.90 ng/L。追問病史，患者述2018年9月下旬打掃清理過雞圈，有接觸史，結合骨髓細胞學與G試驗檢查結果擬診斷為播散性組織胞漿菌病，予兩性霉素B 5 mg，1次/d，每日增加5 mg進行抗真菌治療。同時將1月10日送檢的血液與骨髓培養瓶繼續延長培養2周，將1月4日采樣的培養瓶涂片并盲轉，結果仍為陰性。

抗真菌治療3 d后患者體溫恢復正常，1月23日兩性霉素B已加至50 mg，1次/d，患者出現腹部不適及嘔吐，予以止吐、護胃、護腎、維持水電解質平衡治療。1月26日生化檢查結果示堿性磷酸酶 121.9 U/L，γ-谷氨酰轉移酶 116.0 U/ L，尿素8.34 mmol/ L，肌酐 115.0 μmol/L，鉀 3.11 mmol/ L，調整兩性霉素B劑量為40 mg，1次/d靜脈滴注。

1月31日復查：外周血白細胞5.09×109/L，中性粒細胞絕對值2.97×109/L，淋巴細胞絕對值1.66×109/L，單核細胞絕對值0.33×109/L，紅細胞4.01×1012/L，血紅蛋白103.0 g/L，血小板319×109/L，總蛋白74.7 g/L，白蛋白41.6 g/L，復查骨髓細胞形態學檢查可見莢膜完整、胞核逐漸消失的組織胞漿菌孢子（圖3），患者總蛋白、白蛋白、淋巴細胞、血小板等指標也明顯趨于正常，病情好轉予以出院。患者院外繼續兩性霉素B脂質體100 mg，1次/d靜脈滴注，1周，而后伊曲康唑維持治療1 年，隨訪至今未復發。

患者出院同時將1月10日送檢的血液與骨髓培養（在梅里埃全自動血培養儀里延長培養2周仍未報陽）進行盲轉和涂片，只有血液標本的需氧培養瓶涂片檢出菌絲，沙保弱培養皿室溫培養60 d，可見白色絨毛絲狀菌，乳酸酚棉藍染色可見大分生孢子，具有典型的“舵輪”結節狀，后通過基因測序確定為莢膜組織胞漿菌。確診為播散性組織胞漿菌病。

2 討論

圖1 CT肺窗Figure 1 CT image reveals multiple small nodules on both lungs

圖2 治療前骨髓細胞學檢查Figure 2 Pretreatment bone marrow cytology

圖3 治療后骨髓細胞學檢查Figure 3 Post-treatment bone marrow cytology

組織胞漿菌病是由莢膜組織胞漿菌感染引起的疾病，引起人類感染的病原體有胞漿菌莢膜變種（美洲型）和杜波變種（非洲型）2種[1]，在南美洲及非洲等地區較為常見，在我國感染呈地區性分布，主要是長江流域的九省，多雨潮濕的中南、華東和西南感染率較高[2]。引起人體組織胞漿菌感染多與環境和野外相關[3]。呼吸道傳播是該病主要的感染途徑，孢子進入肺泡，一部分被非特異免疫清除，另一部分在肺泡巨噬細胞內轉化為酵母型進入肺門、縱隔淋巴結，引起肺部感染，再通過血流進入肝脾形成結節、腫大，播散到全身單核-吞噬細胞系統，引起各累及器官病變。該菌普遍易感，尤其是老人、兒童及免疫功能低下人群，臨床表現為非特異性。

本例患者是青年女性，既往體健，無基礎疾病，不規則發熱，發病2個月體重下降了7 kg。體格檢查發現輕度脾腫大，B超示雙側頸部、左側腋窩內多個淋巴結，部分淋巴結腫大。患者抗真菌治療前送檢的兩套血液培養瓶和一套骨髓培養瓶在梅里埃全自動血培養儀2周均未報陽，在盲轉時涂片，僅有1個血液標本需氧瓶檢出菌絲，轉種于沙保弱培養皿1周可見點狀菌落，生長緩慢，不利于早期診斷。骨髓細胞形態學檢出組織胞漿菌孢子，而送檢的1套骨髓培養，反復多次涂片和盲轉均未檢出組織胞漿菌，培養失敗的原因很可能與骨髓標本不易獲得、采集量少有關。骨髓細胞形態學檢出組織胞漿菌孢子較傳統培養早，且在后續抗真菌治療過程中可見莢膜完整、胞核消失的組織胞漿菌孢子，因而可以作為療效觀察的指標[4]。但組織胞漿菌孢子的結構與馬爾尼菲籃狀菌、耶氏肺孢菌、剛地弓形蟲、利什曼原蟲等非常相似，臨床經驗不足時易誤診漏診[5]。本例患者骨髓細胞形態學檢出組織胞漿菌孢子以及真菌（1-3）-β-D葡聚糖明顯增高（181.90 ng/L），更進一步提示組織胞漿菌感染的可能；抗真菌治療過程中患者體溫恢復正常，總蛋白、白蛋白、淋巴細胞、血小板等指標也明顯趨于正常，驗證了治療方案正確性。故在缺乏病原學依據的情況下診斷組織胞漿菌病，應基于患者的臨床癥狀和體征，多種檢查綜合分析考慮。

依據美國傳染病學會指南[6]，急性肺組織胞漿菌病較重度或重度用兩性霉素B脂質體3.0～5.0 m g·k g-1·d-1或 兩性 霉素B脫 氧膽酸鹽0.7～1.0 mg·kg-1·d-1，2周，隨后給予伊曲康唑200 mg，2次/d，12周；或甲潑尼龍0.5～1.0 mg·kg-1·d-1，靜脈用藥，1～2周，但此法療效不清楚。輕、中度者癥狀持續時間＞4周用伊曲康唑200 mg（1次/d或2次/d），6～12周。進行性播散性組織胞漿菌病較重、重度者用兩性霉素B脂質體3.0 mg·kg-1·d-1、兩性霉素B脂質復合體5.0 mg·kg-1·d-1，或兩性霉素B脫氧膽酸鹽0.7～1.0 mg·kg-1·d-1，1～2周，隨之給予伊曲康唑200 mg，2次/d，≥12個月；輕、中度者伊曲康唑200 mg，2次/d，≥12個月。中樞神經系統組織胞漿菌病兩性霉素B脂質體5.0 mg·kg-1·d-1，4～6周，之后采用伊曲康唑200 mg，2次/d或3次/d，≥12個月。本例采用兩性霉素B 5 mg，1次/d，每日增加5 mg，直至50 mg，后因患者出現較重的胃腸道反應，將劑量調整至40 mg維持治療，兩性霉素B治療3周后改用伊曲康唑維持治療1年。

組織胞漿菌病病程進展快，引發較高死亡率，更容易發生誤診漏診，及早確定疾病性質極具挑戰性。培養雖然是診斷組織胞漿菌感染的金標準，但菌落生長緩慢，培養周期長，結果相對滯后。組織胞漿菌感染患者的真菌（1，3）-β-D葡聚糖明顯增高，抗真菌治療過程中骨髓細胞形態學可看見組織胞漿菌孢子莢膜完整，胞核出現逐漸消失現象，可作為治療過程中療效觀察的指標。