基于基因學高齡產婦產后抑郁的危險因素分析

陳麗華，王思思，朱婕曼，鮑娜，石克威，張洪艷，姬宏宇，趙曉霞

近些年，隨著人們生育觀念的逐漸改變，高齡產婦比例逐漸增長，據報道，1996年全國高齡產婦占所有產婦的2.96%，而2017年這一比例上升為14.0%[1]。有研究表明，相比適齡產婦，高齡產婦產前、產后所面臨的風險更大，主要因為這一階段的孕婦年齡較大，在生理、心理、家庭、社會等多因素的影響下，需承擔的壓力遠大于適齡女性，因此產后抑郁發生率隨之升高。產后抑郁作為抑郁癥的一種重要類型，常發生于產后4～6周內，其癥狀主要有情緒持續性低落、飲食睡眠障礙、社交減退、不知所措等，嚴重者甚至存在自殺沖動，不僅給產婦帶來嚴重危害，同時還給產婦家庭產生深遠影響，在此背景下，對高齡產婦產后抑郁的危險因素進行分析意義重大[2-4]。隨著人類基因組計劃的完成，基因因素被發現在產后抑郁中起重要作用，但目前鮮有對高齡產婦產后抑郁基因學危險因素較為深入研究的報道，因此，本研究選取高齡產婦為研究對象，對其抑郁現狀及基于基因學的危險因素進行研究觀察，研究結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年5月—2019年1月在河北北方學院附屬第一醫院婦產科住院分娩的高齡產婦300例為研究對象，進行回顧性研究。產后抑郁診斷以愛丁堡產后抑郁測試量表(Edinburgh postnatal depression scale，EPDS)評分≥13分為標準[5]。按照有無產后抑郁分為產后抑郁組87例和產后正常組213例，2組臨床資料比較差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性，見表1。本研究經醫院倫理委員會批準，患者及家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.2 納入、排除標準 納入標準：(1)經產前檢查或多普勒彩色超聲檢查確診懷孕，同時在本院分娩；(2)年齡≥35周歲；(3)美國麻醉師協會分級(ASA)≤2級；(4)孕婦及其家屬等臨床基本資料完整。排除標準：(1)既往有嚴重精神病或近4～5個月有精神類藥物服用史；(2)伴有嚴重器官功能受損或器官器質性變化；(3)合并嚴重凝血功能障礙；(4)麻醉藥不耐受；(5)失語及嚴重認知障礙；(6)合并嚴重先天性心臟病、心肌病、甲狀腺功能亢進等疾病。

1.3 觀察指標與方法

1.3.1 臨床資料搜集：記錄產婦待產期間一般資料，包括年齡、身高、體質量指數(BMI)、吸煙史、飲酒史、不良孕產史、孕次、產次、多胎妊娠、懷孕足月、陪伴分娩、家庭暴力、嬰兒性別、文化程度、人工受孕、家庭月收入等。

1.3.2 基因檢測：于產前1 d取產婦空腹靜脈血2 ml，置入含乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝血管中，在-80℃環境中儲存，以備DNA提取。通過Haploview軟件，選擇腦源性神經營養因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)基因rs11030100、rs6265位點及兒茶酚氧甲基轉移酶(catechol-O-methyltransferase，COMT)基因rs2020917位點的基因型作為研究對象。采用Omega基因組DNA提取試劑盒(美國Omega Bio-Tek公司生產)提取產婦DNA，并立即置入-20℃環境中保存，以備基因多態性分析。基因型鑒定運用聚合酶鏈反應(PCR)和限制性片段長度多態性(RFLP)技術進行。將PCR產物于瓊脂糖凝膠中電泳分離30 min，在紫外光下檢測各條帶，以100 bpDNA ladder marker為標準物檢查各個片段大小。

1.3.3 產后隨訪：于產后42 d對產婦進行隨訪，采用EPDS對產婦抑郁狀況進行自評，EPDS評分≥13分表示患有產后抑郁。

2 結 果

2.1 2組高齡產婦基線資料比較 2組年齡、身高、BMI、吸煙史、飲酒史、不良孕產史、孕次、產次、多胎妊娠、懷孕足月、陪伴分娩、家庭暴力、嬰兒性別、文化程度、人工受孕、家庭月收入等比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

2.2 2組高齡產婦基因型比較 與產后正常組比較，產后抑郁組高齡產婦BDNF基因rs11030100、rs6265位點及COMT基因rs2020917位點的基因型差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

2.3 影響高齡產婦產后抑郁基因型的危險因素分析 將高齡產婦產后抑郁作為因變量，產婦BDNF基因rs11030100、rs6265位點及COMT基因rs2020917位點基因型作為自變量，納入多因素Logistic回歸分析模型，并量化賦值，見表3。結果顯示，產婦BDNF基因rs11030100、rs6265位點及COMT基因rs2020917位點的基因型是高齡產婦產后抑郁的獨立危險因素(P<0.05)，見表4。

3 討 論

產后抑郁作為產婦分娩后出現的抑郁障礙，常發生在產后4～6周，患者常表現為情緒低落、煩躁不安、快感缺乏、膽小害怕、擔心多慮、悲傷哭泣、易激惹發火，嚴重時生活無法自理，同時失去照顧嬰兒的能力[6-7]。近些年，高齡產婦人數呈井噴式增長，且有報道認為，高齡產婦產后抑郁風險顯著大于適齡產婦，主要因為高齡產婦焦慮、恐懼、緊張的程度和比例較高，同時高齡產婦妊娠期并發癥較多，這些并發癥都會增大產婦心理負擔，增加產后抑郁風險，故如何降低高齡產婦產后抑郁率成為了臨床研究熱點[8-9]。國外研究表明，基因表達是產后抑郁的重要影響因素[10-12]。因此，本研究對高齡產婦產后抑郁情況及基于基因學的危險因素進行研究，旨在為高齡產婦產后抑郁的防治提供數據參考。

表1 2組高齡產婦基線資料比較 [例(%)]

表2 2組高齡產婦基因型比較 [例(%)]

表3 量化賦值表

表4 影響高齡產婦產后抑郁的多因素Logistic回歸分析

BDNF是一種在腦內合成，對神經系統生長發育起重要作用的蛋白質，其可防止機體神經元損傷死亡、改善神經元生長狀態、促進受損傷神經元修復、再生及分化等生物效應，對維持機體中樞及其周圍神經系統的功能穩定意義重大[13]。而BDNF基因rs11030100位點基因型突變后，使BDNF的表達受到影響，導致BDNF水平及活性降低，無法維持機體腦內神經系統的正常生理功能，造成機體神經系統功能紊亂，抑郁發病率增大。因此，BDNF基因rs11030100位點基因型突變與高齡產婦產后抑郁率存在明顯相關性。本研究結果顯示，BDNF基因rs11030100位點基因型由GG突變為TT和GT時，其產后抑郁率明顯降低，證實BDNF基因rs11030100位點基因是高齡產婦產后抑郁的獨立危險因素。

周英勇等[14]研究發現，rs6265位點基因位于人類11q13外顯子區域，當該位點基因發生本研究相同的突變時，BDNF蛋白碳鏈中纈氨酸被甲硫氨酸替代，導致BDNF蛋白的表達受到影響。同時還有研究者認為，甲硫氨酸對BDNF蛋白的分泌具有一定的調節作用，因此對神經元集群的存活、發育、增長及突觸的可塑性有一定的影響[15-16]。與研究報道的產后抑郁患者血漿BDNF水平較低，而接受抗抑郁治療后BDNF水平上升一致[17]。還有報道顯示，rs6265位點基因突變與抑郁癥的發病有關[18]。因此，可推測BDNF基因rs6265位點基因型與高齡產婦產后抑郁率存在明顯相關性。本研究結果顯示，BDNF基因 rs6265位點基因型由CC突變為TT和CT時，其產后抑郁率明顯降低，其原因可能是rs6265位點基因型突變導致BDNF蛋白的表達受到影響，繼而通過BDNF蛋白水平影響高齡產婦產后抑郁。

筆者認為，COMT基因rs2020917位點基因型為TT時，產婦產后抑郁率更高，其原因可能是該基因型對機體情緒調節有直接或間接的作用。有研究表明，去甲腎上腺素可系統地調節機體情緒、疼痛、認知等多種生理功能，而去甲腎上腺素在神經末梢突觸間發揮作用，有部分會在突觸間隙被COMT分解失活，當COMT基因 rs2020917位點基因由C突變為T時，COMT轉錄增加，因此對去甲腎上腺素的分解速率加快，導致去甲腎上腺素尚未發揮效應就被分解，嚴重影響機體情緒的調節，導致產婦產后抑郁發病增加，與上述結論一致[19-20]。本研究結果顯示，COMT基因rs2020917位點基因型是高齡產婦產后抑郁的獨立危險因素。

綜上，高齡產婦產后抑郁的影響因素眾多，其中BDNF基因rs11030100、rs6265位點及COMT基因rs2020917位點的基因型突變是其出現產后抑郁的獨立危險因素。但由于本研究選取病例數偏少，導致結果可能存在偏差，同時本研究并未分析產后抑郁的防治措施，故今后需深入探究驗證。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

陳麗華：制定研究方案、采集臨床資料，并與專家委員會成員進行溝通，組織召開課題論證會，參與臨床實施，以及課題的申報等相關工作；王思思、朱婕曼、張洪艷：課題實驗操作、數據整理；鮑娜、石克威：進行統計學處理；姬宏宇、趙曉霞：輔助實驗