丹參酮ⅡA磺酸鈉聯(lián)合馬來(lái)酸桂哌齊特對(duì)突發(fā)性耳聾患者血液流變學(xué)、免疫功能及內(nèi)耳微循環(huán)的影響

文科，侯楠，王軼，陳嘉，鄧玫

突發(fā)性耳聾是耳鼻喉科常見(jiàn)的急重癥，具有發(fā)病急、發(fā)病原因不明的特點(diǎn)，臨床常表現(xiàn)為惡心嘔吐、耳悶、耳鳴、眩暈、單側(cè)聽(tīng)力下降等癥狀[1]。近年來(lái)，隨著人們生活壓力的增大和生活方式的轉(zhuǎn)變，突發(fā)性耳聾的發(fā)病率越來(lái)越高，對(duì)人們的身體健康造成極大威脅[2]。目前，臨床常規(guī)治療突發(fā)性耳聾措施有高壓氧、能量合劑、維生素、糖皮質(zhì)激素等，療效并不理想[3]。馬來(lái)酸桂哌齊特是一種新型的哌嗪類藥物，常用于糖尿病、心腦血管疾病等引發(fā)的微循環(huán)障礙治療，在突發(fā)性耳聾的治療方面有一定療效，有助于改善突發(fā)性耳聾患者的內(nèi)耳循環(huán)，然而對(duì)內(nèi)耳循環(huán)中的炎性反應(yīng)異常、血液黏滯等方面的療效較差[4]。丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液的主要成分為丹參，具有抗感染、抑菌、擴(kuò)張血管、改善微循環(huán)等作用[5]。現(xiàn)觀察丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液聯(lián)合馬來(lái)酸桂哌齊特對(duì)突發(fā)性耳聾患者血液流變學(xué)、免疫功能及內(nèi)耳微循環(huán)指標(biāo)的影響，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年1月—2019年1月成都醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院耳鼻喉科收治的突發(fā)性耳聾患者105例，以隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組52例和觀察組53例，2組臨床資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見(jiàn)表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，患者及家屬知情同意并簽署知情同意書(shū)。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合“突發(fā)性聾診斷和治療指南(2015)”中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；②年齡≥18歲；③依從性好。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①過(guò)敏性體質(zhì)患者；②有自身免疫性疾病、精神類疾病患者；③伴有中耳病變、耳蝸神經(jīng)病變患者；④伴有惡性腫瘤患者；⑤嚴(yán)重肝、腎功能障礙的患者；⑥伴有血液系統(tǒng)疾病、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病患者；⑦對(duì)馬來(lái)酸桂哌齊特和丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液過(guò)敏或有禁忌證的患者；⑧近3個(gè)月內(nèi)服用過(guò)影響血液系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)功能藥物的患者。

1.3 治療方法 2組均給予常規(guī)治療：三磷酸腺苷二鈉注射液(江蘇神龍藥業(yè)有限公司)40 mg/d靜脈滴注，甲鈷胺片(杭州康恩貝制藥有限公司)0.5 mg/次口服，3次/d ；巴曲酶注射液(北京托畢西藥業(yè)有限公司)首次劑量10 BU加至生理鹽水100 ml中靜脈滴注，其后維持劑量為5 BU加至生理鹽水100 ml中，隔日1次；地塞米松磷酸鈉注射液(鼎復(fù)康藥業(yè)股份有限公司)首次劑量為10 mg/d靜脈滴注，3 d后劑量調(diào)整為5 mg/d，6 d后劑量調(diào)整為3 mg/d。對(duì)照組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予馬來(lái)酸桂哌齊特(北京四環(huán)制藥有限公司)320 mg加至生理鹽水500 ml中靜脈滴注，1次/d。觀察組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合給予丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液(上海第一生化藥業(yè)有限公司)8 ml/次靜脈滴注，1次/d。療程均為30 d。

表1 2組患者臨床資料比較

1.4 臨床療效評(píng)價(jià)[7](1)痊愈：聽(tīng)力完全恢復(fù)到正常水平，臨床癥狀徹底消失；(2)顯效：臨床癥狀明顯減輕，聽(tīng)力提升30 dB及以上；(3)有效：臨床癥狀有所減輕，15 dB≤聽(tīng)力提升<30 dB；(4)無(wú)效：聽(tīng)力提升<15 dB，臨床癥狀無(wú)改善甚至加重。總有效率=(痊愈+顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

1.5 檢測(cè)指標(biāo)與方法

1.5.1 臨床癥狀改善情況：包括眩暈、耳鳴、耳悶等消失時(shí)間，應(yīng)用上海益聯(lián)科教設(shè)備有限公司的AC33型聽(tīng)力檢測(cè)儀檢測(cè)純音聽(tīng)閾值。

1.5.2 血液流變學(xué)指標(biāo)檢測(cè)： 治療前后次日晨采取患者空腹靜脈血10 ml，其中5 ml血液放至抗凝管中，于2～8℃冰箱中保存?zhèn)溆茫?采用無(wú)錫市康爾生電子科技有限公司的KES-900B型血液流變儀檢測(cè)血漿黏度、全血高切黏度及全血低切黏度。

1.5.3 免疫功能相關(guān)指標(biāo)檢測(cè)：5 ml血液離心獲得血清，采用貝克曼庫(kù)爾特CytoFLEX流式細(xì)胞儀檢測(cè)外周血CD3+和CD4+T細(xì)胞水平；采用免疫散射比濁法檢測(cè)血清免疫球蛋白(IgM、IgG)水平。

1.5.4 內(nèi)耳微循環(huán)指標(biāo)檢測(cè)： 采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)血清一氧化氮(NO)、內(nèi)皮素(ET)、可溶性血管細(xì)胞黏附分子-1(sVCAM-1)及超氧化物歧化酶(SOD)水平。

2 結(jié) 果

2.1 2組臨床療效比較 觀察組臨床總有效率為94.34%，高于對(duì)照組的73.08%(P<0.01)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表2。

表2 2組患者臨床療效比較 [例(%)]

2.2 2組臨床癥狀改善時(shí)間比較 觀察組眩暈、耳鳴及耳悶消失時(shí)間均短于對(duì)照組(P<0.01)，見(jiàn)表3。

表3 2組患者臨床癥狀改善時(shí)間比較

2.3 2組純音聽(tīng)閾值比較 治療前、治療30天后對(duì)照組的純音聽(tīng)閾值分別為(62.37±11.10)dB、(50.44±8.83)dB，觀察組分別為(62.15±10.25)dB、(34.37±6.22)dB，觀察組治療后純音聽(tīng)閾值明顯小于對(duì)照組(t=10.798，P=0.000)。

2.4 2組治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)比較 治療30 d后，2組血漿黏度、全血高切黏度及全血低切黏度均低于治療前(P<0.01)，且觀察組均低于對(duì)照組(P<0.01)，見(jiàn)表4。

表4 2組患者治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)比較

2.5 2組治療前后免疫功能指標(biāo)比較 治療30 d后，2組外周血CD3+、CD4+及血清IgM、IgG水平均較治療前升高(P<0.01)，且觀察組均高于對(duì)照組(P<0.01)，見(jiàn)表5。

表5 2組患者治療前后免疫功能指標(biāo)比較

2.6 2組治療前后內(nèi)耳微循環(huán)指標(biāo)比較 與治療前比較，治療30 d后，2組血清ET及sVCAM-1水平均降低(P<0.01)，血清NO和SOD水平均升高(P<0.01)，且觀察組降低/升高幅度較對(duì)照組更明顯(P<0.01)，見(jiàn)表6。

2.7 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療期間，2組均無(wú)嚴(yán)重的不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討 論

目前，突發(fā)性耳聾的發(fā)病機(jī)制尚不明確，研究認(rèn)為其發(fā)病與病毒感染、血液循環(huán)障礙、耳膜迷路破裂、耳內(nèi)循環(huán)障礙、自身免疫功能等因素有緊密聯(lián)系[8]。臨床上治療突發(fā)性耳聾的手段有激素、抗凝、擴(kuò)血管等措施，療效不甚理想，部分患者的耳聾癥狀改善不明顯[9]。馬來(lái)酸桂哌齊特是一種臨床常見(jiàn)的哌嗪類鈣離子通道抑制劑，能夠通過(guò)抑制細(xì)胞的鈣離子通道來(lái)發(fā)揮松弛血管的作用，從而提高外周血的血流量，改善缺血缺氧狀態(tài)；另外還能夠通過(guò)阻斷磷酸二酯酶(cAMP)途徑來(lái)為組織提供能量[10-11]，然而馬來(lái)酸桂哌齊特在改善內(nèi)耳循環(huán)、血液黏稠度方面療效有限。丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液是一種提取自丹參中的天然產(chǎn)物，其主要成分由丹參酮ⅡA導(dǎo)入磺酸鈉基團(tuán)所成，克服了丹參酮ⅡA生物利用度低、水溶性差的缺點(diǎn)，其具有抑制細(xì)菌、抗感染、抑制血栓形成、改善微循環(huán)、擴(kuò)張血管、促進(jìn)血液循環(huán)、抑制血小板聚集等作用[12-13]。本研究探討丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液聯(lián)合馬來(lái)酸桂哌齊特對(duì)突發(fā)性耳聾患者血液流變學(xué)、免疫功能及內(nèi)耳微循環(huán)指標(biāo)的影響。

本研究顯示，觀察組臨床總有效率高于對(duì)照組，眩暈、耳悶及耳鳴消失時(shí)間均明顯短于對(duì)照組，治療后純音聽(tīng)閾值小于對(duì)照組，提示丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液聯(lián)合馬來(lái)酸桂哌齊特治療突發(fā)性耳聾可提升療效，較快改善臨床癥狀。丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液和馬來(lái)酸桂哌齊特從不同的角度發(fā)揮作用，有協(xié)同增效的作用，療效優(yōu)于單一藥物應(yīng)用，與朱正堯等[14]的研究結(jié)果基本相符。且本研究在此基礎(chǔ)上還對(duì)患者純音聽(tīng)閾值和血液流變學(xué)進(jìn)行觀察，獲取的結(jié)果更加全面客觀。本研究顯示，觀察組治療后外周血CD3+、CD4+及血清IgM、IgG水平均明顯高于對(duì)照組，提示丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液聯(lián)合馬來(lái)酸桂哌齊特治療突發(fā)性耳聾，能夠明顯提高機(jī)體免疫功能。病毒感染是突發(fā)性耳聾的一種可能致病因素，病毒感染會(huì)導(dǎo)致機(jī)體免疫系統(tǒng)生成抗原抗體復(fù)合物[15]。當(dāng)病毒侵入機(jī)體時(shí)，內(nèi)耳膜迷路中的免疫應(yīng)答會(huì)被激活，生成一系列免疫因子來(lái)攻擊病原體[16]。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，丹參酮能夠激活單核巨噬細(xì)胞，從而誘導(dǎo)非特異性免疫，促進(jìn)巨噬細(xì)胞遞呈抗原給T細(xì)胞和B細(xì)胞，發(fā)揮調(diào)控特異性免疫的作用[17]。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組血液流變學(xué)改善情況優(yōu)于對(duì)照組，且觀察組治療后血清ET及sVCAM-1水平均較對(duì)照組低，血清NO和SOD水平較對(duì)照組高，提示丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液聯(lián)合馬來(lái)酸桂哌齊特治療突發(fā)性耳聾，能夠明顯改善血液流變學(xué)和內(nèi)耳微循環(huán)。研究表明，血液流變學(xué)的改變和內(nèi)耳微循環(huán)的異常在突發(fā)性耳聾的發(fā)生發(fā)展中均有關(guān)鍵作用[18]。丹參酮ⅡA磺酸鈉能夠通過(guò)調(diào)節(jié)磷酸二酯酶和腺苷環(huán)化酶的活性來(lái)提高細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷的濃度，從而激活依賴環(huán)磷酸腺苷的多種蛋白酶，有助于擴(kuò)張內(nèi)耳血管，提高病變血管血流量，抑制血小板聚集，改善紅細(xì)胞變形能力，改善內(nèi)耳微循環(huán)，減輕病變部位的缺血缺氧，從而促進(jìn)病變部位修復(fù)[19]。本研究還顯示，治療期間2組均無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，提示丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液聯(lián)合馬來(lái)酸桂哌齊特治療突發(fā)性耳聾的安全性較好。這可能是由于丹參酮ⅡA磺酸鈉有靶向作用，能夠?qū)⑺幬镛D(zhuǎn)運(yùn)到病變部位，發(fā)揮定向給藥的作用，從而降低了不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[20]。本研究所納入的樣本量不大，后續(xù)研究將納入更多的樣本來(lái)開(kāi)展研究。

綜上所述，突發(fā)性耳聾患者采用丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液聯(lián)合馬來(lái)酸桂哌齊特治療效果顯著，可提高免疫功能，改善血液流變學(xué)和內(nèi)耳微循環(huán)，且安全性較好。

表6 2組患者治療前后內(nèi)耳微循環(huán)指標(biāo)比較

利益沖突：所有作者聲明無(wú)利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明

文科：設(shè)計(jì)研究方案，實(shí)施研究過(guò)程，論文撰寫(xiě)；侯楠：提出研究思路，分析試驗(yàn)數(shù)據(jù)，論文審核;王軼、陳嘉：實(shí)施研究過(guò)程，資料搜集整理，論文修改；鄧玫：進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析