柴胡加龍骨牡蠣湯治療冠心病并焦慮狀態療效的Meta分析*

成 雅，王海芳，袁瑞華，何 銳，曹 語，董 靜，劉勤社△

（1.陜西中醫藥大學，陜西省中西醫結合心血管病防治重點實驗室，咸陽市中西醫結合心血管病防治重點實驗室，陜西 西安 712046；2.陜西中醫藥大學真實世界研究院，陜西 西安 712046；3.陜西中醫藥大學第二附屬醫院心內科，陜西 西安 712000）

冠心病并焦慮狀態是一種心身疾病，既存在心血管病變又存在心理疾患，相互影響形成惡性循環。數據統計顯示冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（coronary heart disease，CHD）患者伴發焦慮的占比可達45.8%，焦慮可以誘發或促進CHD的進展，降低患者生存質量[1]。從病生角度看焦慮使交感神經敏感性增加，導致動脈管壁彈性降低，而易伴發CHD[2]。另外，神經內分泌系統HPA軸通過影響心血管病理生理，引起初期血管功能異常，誘發心血管事件[3]。目前臨床多采用抗冠心病基礎用藥聯合抗焦慮藥治療，但病情多反復，臨床療效不佳。

CHD并焦慮狀態屬中醫“胸痹”“郁證”范疇[4]。早期人們對“胸痹”的認識主要基于虛實兩方面，但隨著生活、飲食習慣的改變及心臟介入手術的出現，現多為血瘀、氣滯、痰濁、邪毒等實性病機。“郁證”的形成主要歸于病理生理產物的郁滯，治療則應針對病機，重在疏通，使機體的各項生理功能恢復。早期中醫學有心“主神明”與情感、意識活動相關，“主血脈”與血液循環相關的觀點。“雙心同治”兼顧循環系統與精神心理因素，成為治療CHD并焦慮狀態的核心思想。柴胡加龍骨牡蠣湯（CHJLGMLT）作為“雙心治療”的代表方，可疏肝理氣、養心通脈，其組成為柴胡、龍骨、牡蠣、黃芩、大黃、生姜、人參、鉛丹、半夏、茯苓、桂枝、大棗12味藥[5]?，F廣泛用于治療焦慮癥、癇癥、老年癡呆、神經衰弱等神經精神系統疾病。現代藥理學認為CHJLGMLT具有改善心肌供血，降低慢性炎癥反應而益于CHD。也有動物實驗發現CHJLGMLT可以改善小鼠焦慮抑郁狀態。基于實驗研究及目前已有臨床試驗，本研究將對CHJLGMLT干預冠心病并焦慮狀態的隨機對照試驗進行系統評價，為其臨床應用提供依據。

1 資料與方法

1.1 納入標準 ①公開發表的中英文RCT。②通過1979年ISFC/WHO修訂的CHD診斷標準及漢密頓焦慮量表（HAMA）評價，被確診為CHD并焦慮狀態的患者，并排除合并精神障礙、肝腎功衰退、感知障礙的病人；年齡、性別、種族不限。③實驗組給予CHJLGMLT聯合抗冠心病心絞痛基礎用藥及抗焦慮藥，對照組給予抗冠心病心絞痛基礎用藥及抗焦慮藥，劑量根據病情調整。

1.2 排除標準 ①非RCT；②動物試驗、述評、病例個案、綜述以及重復的文獻；③干預措施不一致或除CHJLGMLT外還聯合其他中藥或中成藥；④結局指標不恰當；⑤數據不全。

1.3 結局指標 焦慮狀態的評估通過HAMA或Zung焦慮量表（SAS）；CHD改善狀況的評估指標：心絞痛發作情況；心電圖變化；西雅圖心絞痛量表（SAQ）；中醫癥狀積分。

1.4 檢索策略 采用主題詞結合自由詞的方式在PubMed、EMbase、中國知網、VIP、WANFANG 各中英文數據庫中檢索，時間設置為建庫至2020年5月。中文庫檢索詞為（“冠心病”OR“冠狀動脈粥樣硬化性心臟病”OR“心絞痛”OR“心肌梗死”OR“缺血性心臟病”）AND（“焦慮”OR“抑郁焦慮”OR“負性情緒”）AND“柴胡加龍骨牡蠣”AND“隨機”；英文庫檢索詞為（“Coronary heart disease”OR“Coronary Diseases”OR“Disease，Coronary”OR“Diseases，Coronary”OR“Disease，Coronary Heart”OR“Heart Disease，Coronary”）AND （“Anxiety”“ Hypervigilance”“ Nervousness”“Social Anxiety”“Anxiety，Social”“ Social Anxieties”）AND“chaihu jia longgu muli tang”OR“bupleurum falcatum plus dragon bone and oyster shell decoction”AND“RCT”。

1.5 資料提取 按照預設定的篩選方案，由本研究的兩名工作者各自閱讀文獻，如果有分歧，請第三名人員進一步判斷。通過排除重復、動物實驗、綜述、評論等不符合預設方案的研究，最終確定8項研究。制作Excel表格提取信息，包括：①第一作者、發表時間、發表期刊；②研究方法、樣本量；③治療方案、療程、結局指標等。

1.6 文獻質量評價 通過Cochrane協作網提供的臨床研究質量評價標準，對納入文獻逐項評判，主要項目有：是否制定了隨機方案，并具體闡明；有無分配隱藏；對病人和研究人員是否執行盲法；文獻數據的完整性；有無結果的選擇性報告；有無其他偏倚可能來源[6]。

1.7 統計學分析 采用RevMan 5.3軟件對收集的資料進行分析。對于二分類變量，則效應量用比值比（odds ratio，OR）和95%可信區間用（confidence interval，95%CI）表示；若為連續性結局指標：①度量單位相同，則用均數差（mean difference，MD）和 95%CI表示，②度量單位不同，則采用標準化均數差（standardized mean difference，SMD）和 95%CI表示。通過I2值的所在范圍明確各獨立研究間是否存在異質性：P≥0.1且I2≤50%，則異質性不存在或可忽略，選用固定效應模型進一步分析；P＜0.1且I2＞50%，各獨立研究間存在異質性，需進行敏感性分析，查找異質性產生的原因。

2 結果

2.1 文獻檢索 根據關鍵詞檢索各個數據庫獲取文獻共62篇，排除重復文獻23篇，排除綜述、系統評價、評論、動物實驗及研究內容不吻合、干預措施不一致最終納入文獻為8篇；按照prisma聲明逐步操作，文獻剔除過程詳見圖1。

圖1 文獻流程篩選

2.2 納入文獻基本特征 最終8項研究均為中文文獻，時間為2014-2020年，共540例患者。治療組270例給予抗CHD心絞痛基礎治療+抗焦慮藥+CHJLGMLT治療，對照組270例給予抗CHD心絞痛基礎治療+抗焦慮藥。詳情見表 1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 文獻質量評價 8項研究均未報告樣本量估算以及是否使用盲法以及分配隱藏的情況，只提及隨機分組，未闡明具體操作方案，故存在一定程度的風險，所有研究均未發生死亡、停止服藥或失訪，無選擇性報告，無其他偏倚來源。見圖2、圖 3。

圖2 納入研究偏倚風險圖

圖3 納入研究質量評價圖

2.4 Meta分析結果

2.4.1 焦慮量表評分分析 納入8篇研究中，7篇研究[7，9-14]（n=480）報道了治療前后焦慮評分情況。其中 5項采用 HAMA 評分[7，10-11，13-14]，經異質性檢驗，P<0.000 01，I2=100%，各研究間異質性明顯，故進行敏感性分析，去除2項異質性較大的研究[7，10]后同質性顯著（Chi2=0.19，P=0.91，I2=0%），選用固定效應模型進一步分析 [MD=-4.06，95%CI（-4.94，-3.18），P＜0.000 01]（見圖4）；其中2項研究采用SAS評估焦慮狀態[9，12]，異質性檢驗顯示：P=0.29，I2=11%，同質性明顯，故選用固定效應模型Meta分析，認為CHJLGMLT聯合西藥改善焦慮的療效較單純西藥組好[MD=-5.45，95%CI（-6.47，-4.43）]，差異有統計學意義（P＜0.000 01），見圖 5。

圖4 HAMA評分Meta分析

圖5 SAS評分Meta分析

2.4.2 心絞痛療效分析 納入8項研究中，6項研究[7-9，12-14]（n=408）報道了治療后心絞痛療效，各研究同質性顯著，P=0.65，I2=0%，故采用固定效應模型進行Meta分析[OR=5.16，95%CI（2.68，9.94）]，認為較單純西藥CHJLGMLT聯合西藥對心絞痛改善更明顯，差異具有統計學意義（P＜0.000 01），見圖6。

圖6 心絞痛療效Meta分析

2.4.3 軀體活動受限評分分析 納入8項研究中，3項研究[10，13-14]（n=232）報道了治療前后軀體活動受限評分情況，經異質性分析，各研究間同質性顯著，P=0.66，I2=0%，故采用固定效應模型，Meta分析結果顯示：CHJLGMLT聯合西藥改善軀體活動受限程度優于單純西藥組[MD=11.54，95%CI（8.15，14.93）]（西雅圖心絞痛量表中軀體活動受限分值越高說明越健康），各組的差異具有統計學意義（P＜0.000 01），見圖7。

圖7 軀體活動受限評分Meta分析

2.4.4 中醫癥狀積分分析 納入8項研究中，3項研究[9，12，14]（n=160）報道了治療前后中醫癥狀積分情況，異質性檢驗，P=0.98，I2=0%，無異質性，采用固定效應模型，Meta分析 [MD=-2.29，95%CI（-2.57，-2.01）]，認為 CHJLGMLT聯合西藥對中醫癥狀的改善優于單純西藥組，各組的差異具有統計學意義（P＜0.000 01），見圖8。

圖8 中醫癥狀積分Meta分析

2.5 發表偏倚評價 本次研究使用RevMan 5.3.0軟件制作漏斗圖。對CHJLGMLT聯合抗冠心病心絞痛基礎用藥及抗焦慮治療冠心病并焦慮狀態病患者主要結局指標進行發表偏倚分析，由于本文納入研究少，總體分布差異不明顯，但不完全對稱，提示可能有發表偏倚，如圖9、圖10。

3 討論

現代藥理學研究認為CHJLGMLT能下調代謝綜合征大鼠腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和IL-6水平，抑制CHD的病理進展，改善心肌缺血缺氧、增加冠脈流量、抑制斑塊形成等在CHD中發揮積極作用[15]。瞿融等認為CHJLGMLT可作用于中樞神經系統，使NA、多巴胺水平上調，而有益于焦慮、抑郁的改善[16]。近年，研究發現CHJLGMLT可以促進心梗大鼠的骨髓間充質干細胞的旁分泌和歸巢，進而抑制炎性因子NF-kB、TNF-α釋放，干預免疫細胞信號傳導從而抑制免疫炎癥反應，發揮抗炎機制、減輕心肌損傷，并使海馬區谷氨酸脫羧酶67 kDa亞型（GAD67）水平升高，NMDA受體1 mRNA和γ-氨基丁酸A受體mRNA表達下調，干預神經毒性信號傳遞，改善心梗后焦慮狀態[17]。關于CHJLGMLT的動物實驗已經從細胞和分子水平層面探究其在CHD并焦慮狀態中的作用機制，為后期臨床應用奠定了基礎。

圖9 焦慮量表評分漏斗圖分析

圖10 心絞痛療效漏斗圖分析

從中醫學角度分析：血液是神志活動的物質基礎，心主血，肝藏血，心血充足時，則肝有所藏，疏泄有常，情志舒暢，而心有所養，故心肝兩臟在病理生理方面?；橐蚬鸞18]。在CHJLGMLT中，柴胡作為全方的核心藥物之一可疏肝解郁，暢郁陽化滯陰，宣氣散結，暢通氣血而利于心肝維持生理功能。柴胡與黃芩配伍可清肝膽氣分郁熱，宣郁散熱，調暢氣機，通肝氣以和心氣；且近年通過對小柴胡湯的研究發現，柴胡與黃芩相配可增加體內5-羥色胺含量，減輕腦內神經細胞損傷而發揮抗焦慮作用[19]。龍骨、牡蠣、鉛丹（多以它藥代替）多入心肝二經，為重鎮安神之藥，可緩解緊張焦慮，改善睡眠。人參可安神益智養以心神，生津養血以心血；人參皂苷Rg1通過促進原始細胞向血管內皮細胞分化，使缺血心肌組織中的血管再生，改善心肌微循環；另一方面人參皂苷可調節神經系統而具有鎮靜作用[20]，為“雙心同治”之縮影。陽虛飲停是冠心病并焦慮狀態患者產生心悸的關鍵病機之一，而桂枝與茯苓相配為《傷寒論》中茯苓桂枝甘草大棗湯的經典配伍，桂枝通陽逐飲、溫通血脈，茯苓利水寧心，二藥共奏助陽利水、溫養血脈之功，減輕病人心悸不適癥狀，并保持血脈通暢，保證心臟的正常血供。半夏燥濕化痰，宣暢肺之氣機而改善胸悶癥狀。CHD為一種冠脈慢性炎癥反應引起的疾病[21]。藥理研究認為半夏有抗心律失常、抗炎和鎮靜作用[22]，其可減少白細胞、單核細胞等炎癥細胞的浸潤，減輕血管損傷，并通過鎮靜作用抗焦慮，在CHD伴焦慮狀態疾病中發揮積極作用。大黃為血分之藥，化瘀血，瀉血熱，暢通血脈?！秲冉浾{經論》中有“神有余則笑不休，神不足則悲”，《素問》曰：“諸血者，皆屬于心，”心主神的正常功能發揮依賴于心主血，可見“心神”“心血”共同影響情志活動。CHJLGMLT在“雙心治療”的背景下以柴胡為首，其它各藥為輔，圍繞心、肝二臟，從多種不同病因病機角度多靶點治療。

本次Meta分析共納入8項臨床研究，參與受試者共540例，從治療后焦慮量表評分、心絞痛療效、軀體活動受限評分、中醫癥狀積分4個方面對于CHJLGMLT聯合西藥治療冠心病并焦慮狀態的療效進行Meta分析。系統評價結果顯示，在抗冠心病心絞痛及抗焦慮基礎用藥上加用CHJLGMLT，心絞痛臨床總有效率明顯優于單純西藥組，且可改善負性情緒，降低焦慮評分量表評分，同時軀體活動受限程度、中醫癥狀改善方面也有顯著優勢。

本研究存在的缺點有：①納入研究數量有限，且全部為中文文獻，均未執行盲法以及說明分配隱藏，方法學方面不夠嚴謹，文獻的總體質量偏低。②納入文獻的服藥劑量和治療療程存在不同，最后可能影響臨床療效。③納入文獻的兩組受試者，年齡、病程長短都未做具體限定，可能也會影響最終研究結果。④納入研究的樣本量不夠大，療程較短，可能影響臨床有效率。相比之下，本研究的優點：①本研究對中英文庫的檢索較全面，且所納入的文獻較新；②為了降低臨床異質性，制定了嚴格的篩選方案。為了保證相同的基線，所有納入研究診斷標準一致，且干預措施一致；③除臨床有效率外還設置了量表評分，中醫癥狀積分等指標多方面進行評估。

綜上所述，CHJLGMLT治療冠心病并焦慮狀態療效顯著，而且目前有多種動物藥理實驗提供證據，但具體作用機制尚未完全明確。但由于本研究納入文獻數量較少，觀察時間短，且文獻質量偏低，為了進一步驗證CHJLGMLT治療冠心病并焦慮狀態的療效及作用機制，期待開展大規模，設計嚴謹且治療時間較長臨床RCT，以更好的為臨床治療提供依據。