丙肝病毒發現之旅

田地

三位科學家因在“發現丙型肝炎病毒”方面做出的貢獻而獲得2020年諾貝爾生理學或醫學獎。其中，哈維·阿爾特首先提出丙肝是一種新型肝炎；麥克爾·霍頓首先發現了導致丙肝的病毒是一種新型RNA病毒；查爾斯·賴斯則首先證明是這種病毒導致了丙肝。

丙肝病毒的發現

20世紀70年代，阿爾特及其團隊發現，相當一部分輸血后感染肝炎的病例與甲型肝炎和乙型肝炎都不一樣，表明存在一種未知的具有病毒特征的病原體。許多接受輸血的人由于這種未知的病原體感染而發展成慢性肝炎，而且通過病患的血液還會把疾病傳染給黑猩猩，后者是除了人類之外唯一易感肝炎的宿主。長期研究這種肝炎的阿爾特提出，這是一種新的、獨特的慢性病毒性肝炎，并稱其為非甲非乙型肝炎，即后來所稱的丙型肝炎。

識別引起丙肝的病毒由此成為一個重要任務。盡管當時采用了所有傳統的研究病毒的技術，在10多年的時間內，丙肝病毒還是沒有被分離出來。

1989年，在美國希龍制藥公司工作的霍頓團隊承擔了分離病毒的工作。霍頓并沒有直接去分離病毒，而是根據病毒的基因序列來追蹤丙肝病毒。他從一只被感染的黑猩猩血液核酸中收集了一組DNA片段。這些片段大部分來自黑猩猩自身的基因組，但他推測其中的一些片段可能來自某種未知的病毒，即丙肝病毒。

人們染上丙肝后會產生抗體。如果丙肝患者的血液中含有抗丙肝病毒抗體，就可以利用患者的血清來鑒定編碼病毒蛋白的DNA片段。如果能把這個DNA片段克隆出來，就能檢測其基因序列。經過反復檢測和研究，霍頓團隊克隆了一個病毒。對這個克隆病毒的進一步研究表明，它來自一種新的屬于黃病毒家族的RNA病毒。此后，這一病毒被命名為丙型肝炎病毒（HCV）。

霍頓等人的研究與傳統的病毒發現程序是相反的，即首先找到丙肝抗體，然后利用抗體找出抗原及其編碼基因。也就是先發現基因再尋找病毒，先建立感染性的病毒全基因組克隆，然后才建立病毒的細胞培養方法，最后找到丙肝病毒。這種利用反向的基因克隆技術來發現新病毒，成為一個里程碑式的研究方式，把發現新病毒的工作從細胞水平帶入了分子水平。

但是，發現了丙肝病毒并不意味著就是這種病毒引發了不同于甲肝和乙肝的新型肝炎，需要進一步證明這種病毒可以感染人。賴斯團隊則完成了對丙肝致病的驗證，由于倫理原因，不能在人身上進行試驗，而是在黑猩猩身上得到證明。賴斯團隊把霍頓等人分離出的新型RNA病毒注射到黑猩猩的肝臟后，觀察到了與患有丙肝的人類病人相似的病理變化。同時，他們還發現，在丙型肝炎病毒基因組末端有一個此前未被識別的區域，懷疑該區域可能對病毒復制起重要作用。賴斯團隊也在分離的病毒樣本中觀察到遺傳變異，并推測其中一些可能會阻礙病毒復制。

丙肝藥物和疫苗的研發

今年的諾貝爾生理學或醫學獎授予的是發現和證明引發丙肝的病原體—丙肝病毒，但是，與丙肝抗爭還需要藥物和疫苗。遺憾的是，現在尚無丙肝疫苗。不過，已經研發出了針對丙肝的特效藥。

丙肝藥物和疫苗的研發一波三折，困難重重。原因在于，丙肝病毒是單股正鏈RNA，極不穩定，復制過程中會發生拼寫錯誤，只有少數RNA病毒被完全無誤地讀取和復制。而且，RNA病毒很容易發生變異，外形也會經常改變，這就使得針對丙肝的特效藥和疫苗很難研制。

德國科學家拉爾夫·巴滕施拉格和賴斯對丙肝病毒的結構和復制進行了深入的研究，創造了一種使丙肝病毒能夠在人體細胞內復制的實驗室培養方式，從而發現了丙肝病毒復制之謎。

美國藥物學家邁克爾·索菲亞根據丙肝病毒復制機制，研制出能夠有效抑制丙肝病毒復制的新藥，并以他的名字命名為索菲布韋（sofosbuvir）。

2012年，大名鼎鼎的吉利德科學公司收購了索菲亞所在的Pharmasset公司，使得索非布韋的研發更為順利。2013年，索非布韋獲得美國食品與藥品監督管理局（FDA）批準，在美國上市，該藥顯示了強大的療效，對丙肝的治愈率達到95%左右。

由于在研發治療丙肝藥物上的貢獻，巴滕施拉格、賴斯和索菲亞三人于2016年9月13日共同獲得該年度的拉斯克臨床醫學研究獎，該獎素有諾貝爾獎“風向標”之稱，但是三人中只有賴斯獲得今年的諾貝爾生理學或醫學獎。

當然，研究人員也在全力研發丙肝疫苗，此次獲獎的霍頓早就表示會研發丙肝疫苗。然而，丙肝疫苗研發特別困難，因為丙肝病毒存在7種不同的基因型和多達67種亞型，基因型之間的核苷酸差異度高達30%～35%。相比而言，乙肝病毒不同基因型之間的差異僅有8%左右。因此，乙肝疫苗早早問世，而丙肝疫苗遲遲未見蹤影。

早在2012年，霍頓所在的加拿大阿爾伯塔大學就宣布，霍頓及其團隊已研發出一種丙肝疫苗。現在，該疫苗已進入臨床前的后期測試階段，也許不久就有可能獲批上市。

迄今，人類抗擊肝炎的征戰已經獲得了兩次諾貝爾生理學或醫學獎。20世紀60年代，美國的巴魯克·塞繆爾·布倫伯格發現乙肝是由乙型肝炎病毒引起，從而獲得1976年的諾貝爾生理學或醫學獎。這一發現也導致了乙肝診斷測試和有效疫苗的研發。

防治丙肝

丙肝與乙肝一樣是主要的肝炎，但是比起乙肝的發病人數來說，丙肝患者還是較少。目前，全球乙肝感染人數約2.57億人，而丙肝感染者約1.8億人，每年新發丙肝病例約3.5萬例。目前，病毒性肝炎主要有5種類型，分別為甲、乙、丙、丁和戊型，超過95%的肝炎患者死于慢性乙肝和丙肝，其中乙肝的死亡占大多數。

人們感染丙肝病毒后，由于沒有癥狀，也沒有較大的身體不適，所以很少有人到醫院就診。即便體檢，也沒有丙肝這一項，至多顯示轉氨酶升高，但這會被認為是疲勞等原因造成，因此容易被人所忽視。很多人感染丙肝病毒后往往得不到明確診斷，直至肝臟嚴重受損的癥狀出現和產生繼發癥狀，如肝纖維化、肝硬化和肝細胞癌時，才會得到確診。因此，丙肝被稱為沉默的殺手。

對于丙肝這種沉默的殺手，首要的措施在于預防。如同艾滋病一樣，丙肝也是通過輸血或使用血液制品、共用吸毒針具、性接觸和母嬰進行傳播。工作和日常生活中的接觸，如握手、擁抱、共用餐具和水杯、共用錢幣等，不會傳播丙肝病毒。

在日常生活和醫療行為中，減少不必要的輸血，少使用血液制品，杜絕靜脈內注射毒品，避免不潔性行為，避免共用剃刀、牙刷，在鑲牙、補牙、文身、文眉、穿耳洞、美容、修腳、美甲時嚴格消毒，注意阻斷母嬰傳播等，都會有效預防丙肝。每年體檢時，需要增加丙肝檢查項目，及早發現肝功能是否異常，再進行全面檢查，做到早確診、早治療。

世界衛生大會于2016年5月通過了首份《2016—2021年全球衛生部門病毒性肝炎戰略》，目標是在全球消除病毒性肝炎。全球具體目標是到2030年使病毒性肝炎新發感染人數減少90%，病毒性肝炎死亡人數減少65%。