養陰健脾散毒法輔助化療治療晚期胃癌臨床研究*

宋成鑫，葛信國，儲 晶

江蘇省常州市中醫院腫瘤科(常州 213000)

胃癌是臨床最常見惡性腫瘤之一，多數患者確診時已進展至中晚期[1]。相關流行病學統計顯示，我國每年胃癌發病占全世界總發病例數的42%，新發病例約達40萬[2]。近年來，西醫治療研究進展大多體現在靶向治療和免疫治療方面，但化療仍是晚期胃癌的主要姑息療法。隨著化療次數的累積，化療在殺傷腫瘤細胞的同時，化療藥物毒性也在蓄積，會損傷機體正常細胞功能，加之部分患者對化療藥物的耐受性較差，且存在一定的不良反應，故單純用之效果不甚理想[3]。近年來，中醫藥輔助化療干預在改善胃癌患者臨床癥狀、增強機體免疫力、提高患者生存質量、減輕化療不良反應等方面顯示出了不可取代的優勢[4]。鑒于此，本文結合臨床多見胃癌患者“氣陰兩虛”的病機特點，探究養陰健脾散毒法對晚期胃癌氣陰兩虛證的臨床療效和安全性，現報告如下。

資料與方法

1 一般資料 本研究共計納入80例患者進行觀察，患者均被診斷為晚期胃癌,2017年6月至2019年12月于常州市中醫醫院和常州市第一人民醫院門診或住院治療。按照隨機數字表分為對照組和觀察組，兩組患者的一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

診斷標準：①西醫診斷符合《胃癌診療規范(2018年版)》[5]中有關胃癌的診斷標準；②中醫診斷符合《中藥新藥臨床研究指導原則》[6]中有關胃陰虛證、氣虛證的診斷標準。

病例納入標準：①初次化療者；②經纖維胃鏡、胃鋇餐造影、病理組織活檢確診，符合上述診斷標準；③預計生存時間至少3個月；④Karnofsky評分≥60分；⑤病理學確診時處于ⅢB、ⅢC或Ⅳ期，或雖經手術卻復發或轉移者;⑥溝通無障礙，能配合接受相關檢查和治療；⑦無遠處臟器轉移；⑧患者家屬均簽署知情同意書。排除標準：①有其他惡性腫瘤史者；②合并消化道出血、胃腸梗阻或者穿孔等胃部其他疾患者；③骨髓功能嚴重受損者；④嚴重肝腎等臟器功能異常、免疫缺陷、代謝性疾病、感染性疾病者；⑤不能耐受化療藥物、中藥治療者。脫落(剔除)標準：①未能完成整個周期化療者；②已進入試驗而發現不符合納入標準者；③經中醫臨床辨證為其他證型者；④治療過程中突發意外事件無法繼續參與研究者。

2 治療方法

2.1 對照組：患者給予單純化療干預，采用SOX方案化療：第1天將注射用奧沙利鉑130 mg/m2加入5%葡萄糖注射液250 ml中靜脈滴注，1次/3周；第1～14天給予替吉奧膠囊口服，40～60 mg每次，2次/d，1次/3周，每21 d為1個周期。

2.2 觀察組：患者在對照組化療的基礎上給予養陰健脾散毒法，基本方組成：人參9 g，麥冬20 g，五味子、陳皮、蒼術、雞內金、白扁豆各10 g，藤梨根、白花蛇舌草各30 g，蜈蚣3條，紅豆杉、半枝蓮各15 g。隨證加減，嘔吐甚者加入淡竹茹9 g，法半夏12 g；倦怠乏力甚者加入炒白術15 g，黃芪20 g；泛酸甚者加入煅瓦楞子15 g；胃脹不舒者加入炒萊菔子10 g，枳殼15 g；失眠者加入遠志6 g，珍珠母30 g，每日1劑，飲片煎服，150 ml/次，分早晚2次服用，連續服用3個月。

3 觀察指標 比較兩組患者的中位無進展生存期(Progression free survival，PFS)； 治療前后參照胃癌患者中醫證候評分表，對腹痛綿綿、胃脘灼熱、脘悶、腹脹、乏力、納差、口咽干燥等按照輕重程度進行評分。0分：癥狀無；1分：癥狀偶爾存在，較為輕微，可進行日常活動；2分：癥狀經常存在，勉強堅持日常活動；3分：癥狀明顯，不能堅持日常活動。 治療前后采用流式細胞儀(美國Becton-Dickinson 公司，BD FACSCalibur 型號)測定T淋巴細胞亞群的CD3+、CD4+、CD8+等水平，計算CD4+/CD8+，操作均嚴格按照藥盒說明書進行； 治療前后采用酶聯免疫吸附試驗(ELISA) 測定血清癌胚抗原(Carcinoembryonic antigen，CEA)、糖類抗原 19-9(Carbohydrate antigen 19-9，CA19-9)、糖類抗原125(Carbohydrate antigen 125，CA125)等腫瘤標志物水平； 治療前后用健康調查簡表(SF-36)[7]評價生活質量，共計8個維度36個問題，總分 0～100分，分數越高，生活質量越好。 參照WHO抗癌藥物不良反應分級標準以由輕至重0～Ⅳ級評價用藥過程中的不良反應。

4 統計學方法 采用SPSS 25.0統計學軟件分析數據，計數資料采用χ2檢驗；經Kaplan-Meier生存曲線對患者的生存期數據進行分析；計量資料用均數±標準差表示，數據符合正態分布，且方差齊，組間對比用獨立樣本t檢驗；P<0.05為差異具有統計學意義。

結 果

1 兩組患者生存分析結果 對照組、觀察組治療的患者，其中位PFS(從隨機化開始到腫瘤發生進展或死亡之間的時間)分別是116 d、175 d，說明晚期胃癌的治療中，養陰健脾散毒法輔助化療干預治療存在更高生存優勢(圖1)。

圖1 兩組患者生存曲線

2 兩組患者主要癥狀的中醫證候積分比較 見表2。 觀察組患者經治療后腹痛綿綿、胃脘灼熱、脘悶、腹脹、乏力、納差、口咽干燥等主要癥狀的中醫證候積分顯著低于治療前及對照組(P<0.05)。

表2 兩組患者主要癥狀的中醫證候積分比較(分)

3 兩組患者機體免疫功能相關淋巴細胞亞群指標比較 見表3。 對照組患者治療后與治療前相比，CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平有所降低，但差異無統計學意義(P>0.05)；治療后組間比較來看，以觀察組患者的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平更高，CD8+水平更低(P<0.05)。

表3 兩組患者機體免疫功能相關淋巴細胞亞群指標比較

4 兩組患者血清腫瘤標志物比較 見表4。治療后，觀察組患者的血清腫瘤標志物CEA、CA19-9、CA125水平均顯著低于對照組(P<0.05)。

表4 兩組患者血清腫瘤標志物比較

5 兩組患者生活質量SF-36評分比較 見表5。治療后觀察組患者的生活質量相關各評分與對照組相比顯著升高(P<0.05)。

6 兩組患者不良反應比較 見表6。兩組患者在口腔潰瘍、肝腎功能損害、脫發等方面的不良反應比較，差異無統計學意義(P>0.05)；觀察組用藥在減輕惡心嘔吐、白細胞下降程度、改善貧血等方面效果明顯優于對照組(P<0.05)。

表5 兩組患者治療前后生活質量SF-36評分比較(分)

表6 兩組患者不良反應比較(例)

討 論

胃癌，屬于中醫學“胃脘痛”“腹脹”等范疇。患者多因素體虛弱、飲食不節等，致脾胃失于健運，尤其晚期患者多正氣虧虛日久，癌毒熾盛，熱灼陰津，氣陰兩虛、痰瘀熱毒交阻于胃，積聚成塊，久則生癌變[8]，治之提倡以養陰健脾散毒法為要。本文所用人參、麥冬、五味子為君藥，宗生脈飲之義，益氣滋陰、顧護胃氣；白花蛇舌草、半枝蓮、藤梨根清熱解毒，共為臣藥；陳皮、白扁豆、雞內金、蒼術為佐藥，消食健脾，以和胃氣；蜈蚣、紅豆杉活血化瘀，去“癌毒”，為使藥。全方標本兼顧，共奏養陰解毒、健脾化瘀之功。本研究通過隨訪繪制生存曲線發現，觀察組患者在延長生存期方面、提高生活質量方面的效果優于對照組，可明顯改善晚期胃癌患者的遠期預后，提高生活質量。考慮原因與藥物的藥理作用有關。現代藥理及動物實驗研究證實，人參、麥冬、五味子合為生脈散，其能顯著改善氣陰兩虛證惡性腫瘤患者免疫功能狀態[9]；藤梨根主要通過抑制癌細胞增殖、激發癌細胞凋亡等途徑發揮明顯的抗癌作用[10]，且在放化療后也有減輕不良反應、消除余毒的作用；紫杉醇、黃酮類成分等均是紅豆杉中主要的抗腫瘤成分，可通過抑制癌細胞生長、抑制血管生成、誘導凋亡等阻止癌細胞增殖和遷移達到抑癌的功效[11]；紅豆杉多糖還具有良好的免疫調節活性；半枝蓮、白花蛇舌草均能通過影響癌細胞周期、促進細胞凋亡、抑制血管生成等通路發揮抗腫瘤作用[12]。

相關研究發現，機體免疫功能低下時，腫瘤發病率較高，且機體免疫功能在腫瘤進行性生長、甚至化療干預時受到抑制[13]。因此，積極調節機體免疫功能對晚期胃癌患者尤為重要。本文中，觀察組患者經治療后的免疫功能改善優于對照組，CD4+、CD4+/CD8+等均較對照組高，而CD8+較對照組低，而就單純化療干預來看，患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平有所降低，提示化療干預可造成機體免疫力有所下降。這從另一方面更加證明，養陰健脾散毒法輔助化療可有效調節患者血清T細胞亞群水平，提高其抗腫瘤效果，改善機體因化療造成的免疫功能低下狀態，從而有利于疾病預后。

腫瘤標志物是來自于惡性腫瘤組織細胞的抗原活性物質，尤其是CEA、CA19-9、CA125常在胃腸道腫瘤中高表達，可間接反映惡性腫瘤的演變過程[14]。本文中，CEA、CA19-9、CA125在胃癌患者血清中的表達明顯上調，而觀察組治療后患者的腫瘤標志物下降程度更明顯，這證實，養陰健脾散毒法輔助化療協同干預可促進相關腫瘤標志物表達的下調，利于腫瘤內環境的改善。

考慮到藥物毒副反應在化療過程中較為突出，影響患者的耐受性及治療效果，降低患者的生活質量[15]，故臨床急需尋求合適的輔助化療干預方案以達到增效減毒的功效，故本文以此進行觀察，探究治療方案的安全性。本研究發現,觀察組藥物不良反應嚴重程度相對較輕，說明養陰健脾散毒法能一定程度上減輕化療帶來的不良反應，安全性相對更高。

綜上所述，養陰健脾散毒法輔助化療協同干預既有助于脾胃功能恢復，又針對病理因素辨病治療、長期服用可與化療協同增效，減輕毒副反應，防止疾病復發轉移，改善生話質量，延長生存期。