脂肪細胞因子與絕經后骨質疏松相關性的Meta分析

陳嘉韻 呂朝暉 張兵 李偉舉 陳暉 伍紫炫

1.廣州中醫藥大學，廣東 廣州 510405 2.廣東省第二中醫院，廣東 廣州 510095

隨著年齡的增長，人體代謝機能逐漸衰退，骨量逐漸減少，骨結構退化以及骨脆性增加，這些都是骨質疏松癥(osteoporosis，OP)的表現。據統計，中國OP患病率高達6.6%～19.3%，平均高達13%[1]，隨著中國人口老齡化，對老年人骨骼健康的關注顯得尤為重要。因為OP可增加脆性骨折的風險，自身因素、藥物因素和環境因素等多方面因素可導致疼痛、殘疾、功能獨立性喪失，嚴重者可導致死亡[2]，女性比男性具有更大的患病風險，尤以絕經后OP的患病率增加更為明顯，即絕經后骨質疏松癥(postmenopausal osteoporosis，PMOP)。另一方面，由于絕經后女性雌激素明顯減少，導致體內代謝功能發生改變，使得絕經后女性對肥胖和體重指數(body mass index，BMI)的變化較為敏感。近年來，有研究發現，肥胖人群骨質疏松癥發生率較偏瘦人群低，而脂肪細胞因子(Adipocytokines)是肥胖的重要標志物分子，其含量與骨密度(bone mineral density，BMD)存在一定的聯系[3]，但尚未得出明確結論。本研究主要對脂肪細胞因子中的瘦素(leptin)、脂聯素(adiponectin)、抵抗素(resistin)進行分析，旨在通過系統的Meta分析來探討脂肪細胞因子的含量與PMOP之間的聯系，為臨床上PMOP的防治提供思路。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

以“骨質疏松”“骨代謝”“骨質減少”“骨密度”“脂肪細胞因子”“瘦素”“脂聯素”“抵抗素”“絕經”為中文檢索詞，分別檢索CNKI、CBM、維普(VIP)、萬方等中文數據庫；以“Adipocytokines”“Leptin”“Adiponectin”“Resistin”“Postmenopausal osteoporosis”“Postmenopausal Bone Losses”等為檢索詞，檢索PubMed、Web of Science、EMBASE、Cochrane Library等英文數據庫。檢索各數據庫的文獻發表時間范圍為：各數據庫建庫至2020年1月30日。

1.2 文獻納入與排除標準

納入標準：(1)文獻語言：國內外公開發布的中、英文文獻；(2)研究類型：病例對照研究或隊列研究；(3)研究對象：觀察組即PMOP組的研究對象須為符合中國或WHO對OP診斷標準的絕經后女性，對照組的研究對象須為健康、BMD正常的絕經后女性，不限種族、地域；(4)研究指標：研究中PMOP組和對照組瘦素或脂聯素或抵抗素的數據須記載完整；(5)紐卡斯爾-渥太華量表(Newcastle Ottawa Scale，NOS)評分≥5分。

排除標準：(1)重復發表或研究對象有重疊(若有重復發表或研究對象有重疊的文獻，選取納入資料最全、質量最高的文獻)；(2)無法獲取全文；(3)原文未提供相關數據或相關數據提供不全且無法向作者索取；(4)動物研究；(5)病例報道、社論、綜述、專家意見報告及會議論文。(6)研究對象患有影響骨代謝或脂肪細胞因子表達的疾病或1年內曾服用影響骨代謝和脂代謝的藥物。

1.3 文獻篩選與數據提取

兩名研究員獨立收集文獻并進行整理與查重，隨后根據標題和摘要篩選出相關文獻，再按照規定的納排標準初篩檢索所得的文獻后認真進行全文閱讀，確定文獻后提取數據，并對數據進行交叉核對，以確保數據提取的準確性，如在此過程中遇到有異議的地方，則查閱書籍、共同討論或請教專家。

1.4 文獻質量評價

采用NOS評分對研究進行質量評價，由兩名研究員分別對各項研究進行評分，如在此過程中遇到有異議的地方，則查閱文獻、共同討論或請教專家。NOS評分包括研究人群選擇、組間可比性、暴露評價。

1.5 統計學分析

采用RevMan5.3進行Meta分析，對納入的研究進行異質性檢驗并計算95%可信區間(95% confidence interval，95%CI)，并應用RevMan5.3繪制森林圖和漏斗圖。本研究數據均為連續型變量，故采用均數差(mean difference，MD)與標準差(standard deviation，SD)作為系統評價指標，并用95%CI表達。研究間是否存在異質性則由Q檢驗(Homogeneity test)和I2值確定，若納入研究間無異質性(P≥0.1且I2≤50%)，則采用固定效應模型進行Meta分析；若納入研究間有異質性(P<0.1且I2>50%)，則采用隨機效應模型進行分析，若臨床異質性明顯，則進行亞組分析或采用逐一剔除法進行敏感性分析，若研究間無法查明臨床上或方法學上的異質性來源時，則采用描述性定性分析。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索流程及結果

共檢索到文獻1 062篇，包括中文337篇，英文725篇，并采用ENDNOTE X9和人工查重方法去重，再根據上述文獻篩選方法，最終確定14篇文獻[4-17]，共1094例研究對象，文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖Fig.1 Flow chart of literature screening

2.2 納入研究基本信息及質量評價

最終納入14篇病例對照研究，10篇[5-8,11-16]文獻研究了瘦素與PMOP的關系，5篇[4,9,10,12,17]文獻研究了脂聯素與PMOP的關系，3篇[10-12]文獻研究了抵抗素與PMOP的關系。納入研究的基本情況見表1。文獻質量評價結果見表2。

表1 納入研究基本信息Table 1 Basic information of studies included

2.3 Meta分析

2.3.1瘦素：10篇文獻[5-8,11-16]研究了瘦素與PMOP的關系，共694例研究對象，PMOP組354例，對照組340例。P=0.0010，I2=68%，顯示研究有異質性，采用隨機效應模型。MD=-1.58，95%CI(-3.05，-0.11)，P=0.03，表明PMOP組瘦素含量低于對照組，差異有統計學意義，如圖2所示。為進一步分析異質性來源，根據各研究中PMOP組和對照組之間年齡和絕經時間的差異是否有統計學意義，進行亞組分析。5項研究[6,11,14-16]中PMOP組和對照組之間年齡和絕經時間的差異不具有統計學意義(P>0.05)，P=0.28，I2=21%，顯示研究異質性較小，采用固定效應模型。MD=1.11，95%CI(-0.63，2.85)，P=0.21，表明PMOP組與對照組的瘦素含量相比，差異無統計學意義；5項研究[5,7-8,12-13]中PMOP組和對照組之間年齡和絕經時間的差異具有統計學意義(P<0.05)，P=0.10，I2=48%，顯示研究異質性較小，采用固定效應模型。MD=-2.67，95%

圖2 PMOP組與對照組瘦素含量比較的森林圖Fig.2 Forest plot of the comparison of leptin between PMOP group and control group

圖3 對瘦素進行亞組分析的森林圖Fig.3 Forest plot of subgroup analysis of leptin

表2 納入研究的質量評價Table 2 Quality assessment of studies included

CI(-3.42，-1.92)，P<0.00001，表明PMOP組瘦素含量低于對照組，差異有統計學意義，如圖3所示。由此推測，PMOP組和對照組間年齡、絕經時間的差異可能是異質性的來源。

圖4 PMOP組與對照組脂聯素含量比較的森林圖Fig.4 Forest plot of the comparison of adiponectin between PMOP group and control group

2.3.2脂聯素：5篇文獻[4,9-10,12,17]研究了脂聯素與PMOP的關系，共474例研究對象，PMOP組284例，對照組190例。P<0.00001，I2=99%，顯示研究異質性較大，采用隨機效應模型。MD=2.20，95%CI(-2.39，6.79)，P=0.35，表明PMOP組與對照組的脂聯素含量相比，差異無統計學意義。進行敏感性分析過程中，發現去除左旭陽等的[10]這篇文獻后，P<0.00001，I2=92%，顯示研究異質性較大，采用隨機效應模型。MD=3.41，95%CI(0.84，5.99)，P=0.009，表明PMOP組脂聯素含量高于對照組，差異具有統計學意義，如圖4所示。對此指標進行描述性分析：在納入的5項[4,9-10,12,17]研究中，有4項[4,9,12,17]研究均表明PMOP組脂聯素含量高于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05)，僅左旭陽等的[10]這篇文獻表明PMOP組脂聯素含量低于對照組，但差異不具有統計學意義(P>0.05)。

2.3.3抵抗素：3篇文獻[10-12]研究了抵抗素與PMOP的關系，共278項，PMOP組161例，對照組117例。P=0.39，I2=0%，顯示研究無異質性，采用固定效應模型。MD=0.73，95%CI(0.24，1.21)，P=0.003，表明PMOP組抵抗素含量高于對照組，差異具有統計學意義，如圖5所示。

圖5 PMOP組與對照組抵抗素含量比較的森林圖Fig.5 Forest plot of the comparison of resistin between PMOP group and control group

2.4 發表偏倚

應用RevMan5.3制作漏斗圖，對納入研究數目較多(≥10篇)的瘦素指標進行發表偏倚分析，詳見圖 6。由圖6可知，漏斗圖呈大致倒置對稱的形狀，結果顯示目前發表性偏倚尚不明顯。

圖6 關于瘦素和PMOP關系的文獻發表偏倚漏斗圖Fig.6 Funnel plot of the association between leptin and PMOP

3 討論

瘦素、脂聯素、抵抗素均為脂肪細胞因子，三者在體內的血清含量在一定程度上反映了脂肪細胞的數目及功能。瘦素是脂肪細胞分泌的一種蛋白類激素，具有胰島素抵抗、促進糖原合成、調節脂代謝以及調控骨代謝等生物性作用[18-19]。脂聯素是與脂肪細胞體積呈負相關的脂肪細胞因子，具有改善胰島素敏感性、促進胰島素分泌、抗炎以及維持正常體重等作用[20]。抵抗素則是衍生于脂肪細胞的一種蛋白，對糖代謝和脂代謝具有一定的影響，還可上調炎性機制促進炎癥的發生[21]。

本研究通過對14篇病例對照研究的系統Meta分析，結果提示PMOP組的瘦素含量低于對照組，差異具有統計學意義(P=0.03)；而PMOP組脂聯素、抵抗素含量高于對照組，差異具有統計學意義(P=0.009、0.003)。結果表明瘦素低含量、脂聯素和抵抗素高含量的絕經后女性患PMOP的可能性更高。目前有研究表明[22]，血清瘦素含量與BMI呈正相關，而脂聯素則相反，其含量與BMI呈負相關，但關于抵抗素含量與BMI的相關性尚未有明確結論。因此，瘦素低含量、脂聯素高含量時，BMI水平在一定程度上降低。結合本研究結果，推測絕經后女性BMI水平可能與PMOP發生率呈負相關。

此外，Kang等[23]對1322名中國絕經后女性進行了橫斷面研究，認為中國絕經后女性的骨質強度隨著BMI的升高而增強，并指出其原因可能為通過重力負荷的機械應力改善骨骼強度，從而刺激骨骼的良性反應。Gogowska-Szel?g[24]在絕經后女性的研究中也表明，肥胖者BMI與BMD呈正相關在統計學上有顯著差異，而且在絕經后女性整個研究人群(包括正常BMI、肥胖、超重者)中，BMD也隨著BMI的升高而增加。Kharroubi 等[25]研究亦表明，BMI與脊柱、全髖和股骨頸的BMD呈正相關，并且對骨骼具有保護作用。這些研究也證實了本研究的推論：BMI與PMOP的發生率呈負相關。

結合本研究結果提出絕經后女性可通過適當提高BMI，在一定程度上增加瘦素含量、降低脂聯素含量，對減少PMOP發生的是有積極作用的。當然，本Meta分析也具有一定的局限性：如納入的14項研究僅為病例對照研究，在研究設計過程中不免出現一定的選擇偏倚，在嚴謹性、準確性方面較隨機對照試驗弱，同時，由于納入的患者樣本量偏少，對結論存在一定的影響，故仍需要在人群中開展大樣本、高質量隨機對照研究進一步分析證實。此外，目前對抵抗素與PMOP發生率的相關性的高質量研究較少，僅能得出抵抗素高含量的絕經后女性患PMOP的可能性更高的結論，因此可在今后的臨床研究中深入探討。