96歲王振義：科研是一場接力賽

王瀟 黃楊子

9月6日，2020年未來科學(xué)大獎在北京揭曉，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院教授王振義獲生命科學(xué)獎。

2016年設(shè)立的未來科學(xué)大獎，是國內(nèi)首個(gè)非官方科學(xué)獎項(xiàng)，評審體系主要參考諾貝爾獎、圖靈獎等國際著名獎項(xiàng)，采取提名邀約制和國際同行評議制，不接受個(gè)人申請與社會推薦。

在采訪中，王振義表示，“科研成果是需要一定時(shí)間的。我們要多鼓勵(lì)年輕人，讓他們靜下心來學(xué)習(xí)、鉆研問題，而不是一味地追求學(xué)位、論文?！薄翱蒲惺且粓鼋恿?，每個(gè)研究所、實(shí)驗(yàn)室都需要一代代傳承，才能讓需要十年磨一劍的科研成果有所突破?！?h3>總有問不完的“為什么”

“玩和學(xué)并不矛盾，重要的是要不斷發(fā)現(xiàn)問題并提出思考?！边@是王振義父親說過的話。

1924年，王振義出生在上海的一個(gè)富裕家庭。父親王文龍當(dāng)時(shí)在荷商上海保險(xiǎn)行工作。

王文龍的8名子女里，王振義排行第三。王文龍對子女的要求嚴(yán)格。他不允許孩子們沾染一點(diǎn)富家子弟的做派。

這其中，王振義又比較與眾不同。從小，除讀書外，他很愛玩，愛踢毽子、玩彈弓，父親從不阻攔，還很鼓勵(lì)，并告訴王振義在玩和學(xué)中發(fā)現(xiàn)問題、思考問題，也因此王振義總有問不完的“為什么”。

7歲那年，祖母不幸患上傷寒，病勢兇險(xiǎn)，雖然請到一位滬上名醫(yī)來診治，但限于當(dāng)時(shí)的醫(yī)療水平，祖母還是未能獲得有效救治。他至今清晰記得，那時(shí)他已在思考：為什么這個(gè)病不能治呢？怎么會得這個(gè)病呢？一個(gè)接一個(gè)的問號，在王振義的心中埋下醫(yī)學(xué)的種子。

8歲時(shí)，上海爆發(fā)“一·二八”事變，在家中就能聽見隆隆炮聲，他又拋出問題：“為什么外國人要侵略我們？”父親當(dāng)時(shí)回答，“落后就會挨打，所以一定要科學(xué)救國，好好念書，做一個(gè)對國家有用的人?！?/p>

1942年，王振義免試直升進(jìn)入震旦大學(xué)，選擇學(xué)醫(yī)。1948年從震旦大學(xué)醫(yī)學(xué)院畢業(yè)，獲醫(yī)學(xué)博士學(xué)位，因成績名列第一，留在廣慈醫(yī)院（今瑞金醫(yī)院前身）擔(dān)任住院醫(yī)師。

分科時(shí)，王振義讓別人先選。發(fā)展得比較順利的心內(nèi)科、消化科、內(nèi)分泌科、腎內(nèi)科都被挑走了，王振義是最后一個(gè)選的，選了冷門的血液科。

血液科彼時(shí)無人帶路，王振義就自己看書?！拔夷菚r(shí)想，血液病嘛，就看看顯微鏡，應(yīng)該不難。進(jìn)去以后一看不得了，越來越深，東西太多了。”

白血病就是其中一道難題。

“能看到的書太有限了?！蓖跽窳x回憶，當(dāng)時(shí)做研究的難度很大，有人去國外開會，帶點(diǎn)信息回來。就在如此有限的條件下，他們聽說一位以色列專家在小白鼠身上試驗(yàn)成功，白血病細(xì)胞能在一定條件下發(fā)生逆轉(zhuǎn)，變成正常細(xì)胞，也就是“誘導(dǎo)分化”理論。這個(gè)消息令王振義振奮。改革開放的第一年，瑞金醫(yī)院里吹起科研之風(fēng)，他向醫(yī)院申請了一間只有四五平方米的實(shí)驗(yàn)室，血液科的科研就從這里蹣跚起步了。

讓細(xì)胞“改邪歸正”

王振義的團(tuán)隊(duì)并不是第一個(gè)走到“誘導(dǎo)分化”這條道路上的。前面已經(jīng)有過好幾批了，都走進(jìn)了“死胡同”，沒找到出路。

王振義曾了解到一種氨基酸有可能讓腫瘤“改邪歸正、誘導(dǎo)分化”。他帶著學(xué)生想辦法合成這種氨基酸，也抱了很大的希望。他的第一位研究生做的就是這個(gè)題目。結(jié)果，研究生畢業(yè)了，論文也發(fā)表了，但具體方法用在病人身上還是沒效果。

1980年某天，王振義與同科室醫(yī)生孫關(guān)林等在上海科學(xué)會堂聽到西班牙醫(yī)生格索瓦爾用硫雜脯氨酸（TP）使腫瘤細(xì)胞逆轉(zhuǎn)的學(xué)術(shù)報(bào)告。王振義立即投入研究，卻發(fā)現(xiàn)TP僅僅只能改變白血病細(xì)胞的一些生物學(xué)行為，卻不能使白血病細(xì)胞完全逆轉(zhuǎn)為正常細(xì)胞。

有人說，“這條路大概就是走不通的……”但王振義始終沒有放棄。

1983年的一天，王振義從《血液》雜志上看到，一位美國學(xué)者在體外用13-順維甲酸轉(zhuǎn)化急性早幼粒細(xì)胞白血?。ˋPL）中的癌細(xì)胞并試驗(yàn)成功。他去尋找這種化合物，卻發(fā)現(xiàn)當(dāng)時(shí)國內(nèi)廠家只能生產(chǎn)另一種化學(xué)結(jié)構(gòu)不同的全反式維甲酸（ATRA），而ATRA在臨床上原是治療皮膚類疾病的。

體外試驗(yàn)后，王振義團(tuán)隊(duì)驚喜地發(fā)現(xiàn)，全反式維甲酸可以誘導(dǎo)分化急性早幼粒細(xì)胞。

但研究結(jié)果要從實(shí)驗(yàn)臺應(yīng)用到病床旁，還有不小的距離，要做臨床實(shí)踐。

1986年，“001號”病人出現(xiàn)了。上海市兒童醫(yī)院血液科收治了一名5歲的小病人。經(jīng)過一周化療之后，孩子仍然高燒不退，還出現(xiàn)口鼻出血、血尿、肛周感染等情況。病情危急。王振義提到了自己的研究。孩子父母也同意采用這種前所未有的療法。

令人驚喜的是，一個(gè)療程后，孩子的病情緩解了。小病人最終實(shí)現(xiàn)治愈，如今早已結(jié)婚生子。這正是“誘導(dǎo)分化”理論讓癌細(xì)胞“改邪歸正”的第一個(gè)成功案例。

他讓學(xué)生黃萌珥走訪上海各大醫(yī)院，介紹研究成果，表示不管在哪家醫(yī)院碰到急性早幼粒細(xì)胞白血病病人，他們都可以親自上門去診治。有的醫(yī)院相信，也有人完全不信。

那一年，他們共收集了首批24例病人接受治療，23例得到了完全緩解（另一例加用化療也緩解），完全緩解率高達(dá)90%以上，而且沒有其他合并癥。1988年，王振義將相關(guān)成果發(fā)表在國際期刊《血液》上，這篇論文先后被《自然》《科學(xué)》《細(xì)胞》等國際前沿學(xué)術(shù)期刊引證，還獲得了國際權(quán)威學(xué)術(shù)信息機(jī)構(gòu)ISI引文經(jīng)典獎，成為全球百年來引證率最高和最具影響的86篇論文之一。

誘導(dǎo)分化療法在國外醫(yī)療實(shí)踐中也得到了廣泛的證明。1990年，歐洲血液病研究中心、法國巴黎第七大學(xué)附屬圣·路易醫(yī)院血液研究所、日本名古屋大學(xué)等機(jī)構(gòu)應(yīng)用王振義提供的“全反式維甲酸”治療急性早幼粒細(xì)胞白血病，均獲得了較好的療效。此后，美國、意大利、澳大利亞、古巴等國以及我國港臺地區(qū)都陸續(xù)證實(shí)了這一治療白血病方法的效果。

白血病的上海方案

雖然ATRA治療APL在臨床上療效獲得了肯定，但維甲酸到底是如何導(dǎo)致惡性細(xì)胞“改邪歸正”的呢？

1987年4月，當(dāng)時(shí)的上海第二醫(yī)科大學(xué)各附屬醫(yī)院的血液科和基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病理生理教研室共5家成員單位，在瑞金醫(yī)院聯(lián)合成立新的上海血液學(xué)研究所，王振義被選為所長。兩年間，血研所的科研團(tuán)隊(duì)證明了ATRA治療APL的機(jī)制正是通過誘導(dǎo)分化。

1989年，瑞金醫(yī)院迎回了兩位科學(xué)家——從法國獲博士學(xué)位回國的陳竺、陳賽娟。師徒三人根據(jù)各自專長協(xié)作攻關(guān)。

經(jīng)過幾年努力，團(tuán)隊(duì)終于系統(tǒng)地闡明了ATRA誘導(dǎo)APL細(xì)胞分化的機(jī)制原理，使腫瘤誘導(dǎo)分化療法由之前純粹的臨床經(jīng)驗(yàn)發(fā)展成為系統(tǒng)科學(xué)的理論體系。由此，我國白血病基礎(chǔ)研究開始跨入世界先進(jìn)行列。

然而，王振義再次觀察到了新的現(xiàn)象——臨床上近50%的APL患者在服用ATRA后，病情穩(wěn)定了一段時(shí)間又開始復(fù)發(fā)，并相繼產(chǎn)生對維甲酸的耐藥性?；颊咭坏┯辛四退幮?，存活的希望就會變得很小。

針對這一問題，王振義組織召開了“第二屆全國全反式維甲酸治療急性早幼粒細(xì)胞白血病會議”。要求與會各協(xié)作單位對病人作長期隨訪，研究用藥后治愈率、緩解率和死亡率，并分析死亡原因，計(jì)算生存期。經(jīng)過調(diào)查研究，最終得出結(jié)論：病人在用ATRA緩解后長期使用維持量可能會出現(xiàn)抗藥性，進(jìn)而導(dǎo)致病情復(fù)發(fā)，因此ATRA不能長期使用。王振義提出新方案，即：小劑量化療（口服）+中劑量化療（靜脈）+口服維甲酸。

此后，在得知哈爾濱醫(yī)科大學(xué)教授張亭棟使用砒霜治療急性早幼粒細(xì)胞白血病的事例后，王振義團(tuán)隊(duì)與張亭棟聯(lián)合成立了攻關(guān)小組，研究砒霜（三氧化二砷）的作用機(jī)理。此后，王振義科研團(tuán)隊(duì)啟動兩藥聯(lián)合應(yīng)用治療初發(fā)APL的臨床試驗(yàn)，結(jié)果表明4年無病生存率達(dá)到95%以上，獲得了成人急性白血病治療的最好療效。

至此，急性早幼粒細(xì)胞白血病這種過去被認(rèn)為療效差、死亡率高的病成為了第一個(gè)可通過內(nèi)科療法基本治愈的成人白血病。國際血液學(xué)界特將此方案譽(yù)為“上海方案”。王振義也因此獲得國際腫瘤學(xué)界最高獎——凱特林獎。

（摘自2020年9月10日《解放日報(bào)》，有刪節(jié)）