肝腎綜合征發生的危險因素、診斷和最新分型

李鄭紅， 董育瑋， 陸倫根

上海交通大學附屬第一人民醫院 消化科， 上海 200080

肝腎綜合征(hepatorenal syndrome，HRS)的診斷標準最初形成于1996年，并于2007年修訂。肝硬化失代償期出現的進行性少尿、無尿、氮質血癥、稀釋性低血鈉和低尿鈉，且腎臟病理提示無明顯器質性改變是HRS的主要表現。傳統認為導致HRS的發病機制為內臟動脈擴張，由于內臟/系統動脈擴張及心輸血量下降導致有效循環血量下降繼而誘發了HRS的發生。根據疾病發病速度，可以分為Ⅰ型(急進型)和Ⅱ型(緩慢型)。Ⅰ型HRS通常在數天到2周內出現腎功能惡化，而Ⅱ型HRS則是在數月內逐漸出現腎功能的惡化。近年來隨著研究的不斷深入，發現膽汁酸鹽對腎小管的直接毒性、炎癥反應和氧化應激共同參與了HRS的進展，故而對于HRS的定義、診斷標準和分型方面都有了一定程度的更新。目前認為，失代償期肝硬化最常見的腎功能不全的類型是急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)，而HRS是AKI的一種特殊類型。符合AKI的HRS稱之為HRS-AKI，相當于既往的HRS-Ⅰ型。對于不符合AKI診斷標準的HRS將其命名為HRS-NAKI，相當于既往的HRS-Ⅱ型。在HRS-NAKI中，若估算腎小球濾過率(eGFR)下降小于90天，稱之為HRS-AKD；超過90天，稱之為HRS-CKD[1]。本文將針對HRS的危險因素及其診斷標準、分型作一論述。

1 HRS發生的危險因素

HRS是失代償期肝硬化患者常見且嚴重的并發癥，1年發生HRS的累積概率為18%，5年以后增加到39%[2-3]。當患者出現嚴重的水鈉潴留、稀釋性低血鈉、低尿鈉以及大量腹水，并伴隨動脈血壓降低、血漿腎素活性和去甲腎上腺素水平升高，研究顯示此類患者更容易出現HRS。

誘發 HRS的危險因素包括細菌感染(尤其是自發性細菌性腹膜炎)、消化道出血、手術、未擴容的情況下大量放腹水[4]以及高膽紅素血癥。研究[5]顯示，HRS的最常見觸發因素是感染、消化道出血和大量放腹水后未輸注人血白蛋白擴容。感染是HRS發生的一大獨立危險因素，因感染而誘發的內毒素和炎癥介質大量釋放，將導致腎血管強烈收縮、有效循環血量顯著減少[6]。門靜脈壓力的升高使得肝硬化、肝衰竭的患者均存在不同程度的胃腸道黏膜淤血、食管胃底靜脈曲張的情況，加之這部分患者凝血因子合成減少，凝血功能極差，消化道出血的風險就著增加。因此，如發生消化道出血，外周有效循環血量進一步減少，腎臟血管代償性收縮，腎臟皮質的灌流將會明顯減少，HRS將隨之產生。文獻[7-9]報道，感染引起的血容量減少、重型酒精性肝炎以及胃腸道出血均可觸發 Ⅰ型HRS。大量腹腔穿刺放腹水術后，如果不同靜脈使用蛋白滴注擴容，可能會導致約15%的患者發生HRS。此外，大量腹水也會因壓迫腎臟血管，致使腎臟血管阻力增高，繼而造成腎損傷。因此，因腹水而誘發HRS的概率與腹水的量是呈正比的。

此外，有研究[10]顯示，凝血酶原活動度(PTA)、利尿劑的使用以及是否擴容治療也是發生 HRS的危險因素。由于PTA可以反映肝臟的合成功能，并可預測肝細胞的壞死程度，PTA的升高往往提示病預后不良，其對于HRS的發生也具有重要的預測價值。此外，不恰當的利尿劑使用或忽略擴容治療，繼而并發電解質紊亂，隨之出現有效循環血量減少也是加重腎損傷的重要因素。體質量下降程度是判斷利尿效果的有效手段：根據是否存在下肢水腫，通常以0.8～1.0 kg/d的體質量下降速率是比較穩妥的(若無下肢水腫，則體質量減輕的速率也隨之減半)。

HRS的發生提示肝硬化失代償期患者預后差、病死率高。反之，肝功能的進行性下降也是HRS發生的危險因素。Child-Pugh評分和MELD評分是國內外用來評估肝損傷程度和預后的常用評分量表，有研究[11]顯示,其同樣也可預測HRS的發生，評分越高，HRS發生的概率越大。在乙型肝炎相關慢加急性肝衰竭(ACLF)患者中，多因素 logistic 回歸分析顯示，MELD 評分、上消化道出血和中性粒細胞比率是ACLF患者發生 HRS 的獨立影響因素。分類樹模型法提示，ACLF 患者發生 HRS 的高風險因素依次為：同時存在肝性腦病和上消化道出血，雖然無肝性腦病但MELD評分高于33.42，以及無上消化道出血但有肝性腦病的患者[12]。

2 HRS的診斷及分型

2.1 HRS的診斷標準 1996年國際腹水俱樂部(IAC)最先制訂了HRS的診斷標準，在相當長的一段時間內得到了國際社會的公認[13]。Ⅰ型HRS的診斷標準：2周內血清肌酐(SCr)上升超過基線水平2倍或>226 μmol/L(2.5 mg/dl)，或者GFR下降50%以上至<20 ml/min。Ⅱ型HRS的診斷標準：SCr在數周內緩慢上升至133～226 μmol/L (1.5～2.5 mg/dl)。符合上述標準且排除腎臟器質性病變(停用利尿劑至少2天且用白蛋白擴容后SCr無改善，排除休克、使用腎毒性藥物和/或腎臟超聲影像學異常等)后做出的診斷。該標準存在一些不足：(1)未充分考慮患者基線SCr水平及SCr動態變化情況，不易鑒別AKI或CKD；(2)診斷標準中要求SCr>133 μmol/L(1.5 mg/dl)，此時很多患者GFR已經明顯降低，容易耽誤治療時機；而且肝硬化患者合并腎功能不全并不僅有HRS一種類型，還包括了AKI的其他類型以及AKD、CKD等。基于以上原因，2007 年IAC完善了HRS的診斷標準：(1) 肝硬化合并腹水；(2)血肌酐>133 μmol/L(1.5 mg/dl)； (3)停用利尿劑或白蛋白擴容治療2天后血肌酐無持續性改善(未降至≤133 μmol/L)，白蛋白推薦治療劑量 1 g·kg-1·d-1，最大量為 100 g/d；(4)排除休克；(5)目前或近期無腎毒性藥物應用史；(6) 排除腎實質性疾病,如尿蛋白>500 mg/d、尿紅細胞>50個/高倍視野和/或超聲下腎實質病變[14]。2015年ICA在HRS診斷標準中引入了AKI的概念。AKI的概念是于2002年由急性疾病質量倡議(acute disease quality initiative，ADQI)率先提出，其代替了既往的急性腎衰竭，并制訂了相應的診斷標準。而HRS-AKI這一類型大致相當于既往的Ⅰ型HRS。調整后的HRS-AKI診斷標準是：存在肝硬化合并腹水；符合ICA關于AKI的診斷；連續2天停用利尿劑并使用白蛋白(1 g·kg-1·d-1)擴容治療無效；無休克；目前或最近沒有使用腎毒性藥物(非甾體類抗炎藥、氨基糖苷類、碘化造影劑等)；無腎實質疾病證據[無蛋白尿(500 mg/d)，無顯微鏡下血尿(>50個/高倍視野)，腎臟超聲無異常]。除了HRS-AKI之外，如果在AKD、CKD等基礎上符合HRS的標準，則診斷為HRS-NAKI。該類型大致相當于既往的Ⅱ型HRS。HRS-NAKI實際上包括了兩種情況：HRS-AKD和HRS-CKD[15]。與2007年ICA制訂的HRS標準相比較，2015年ICA的HRS診斷標準中刪除了舊版中的Ⅰ型、Ⅱ型子分類，以及2周診斷Ⅰ型HRS的時間限制。同時也去除了作為診斷HRS基礎的SCr濃度為2.5 mg/dl的極限閾值。我國在2017年《肝硬化腹水及相關并發癥的診療指南》[16]中提出了HRS的診斷標準：在肝硬化合并腹水的基礎上，無休克表現；SCr升高大于基線水平50%以上或>1.5 mg/dl；至少停用2天利尿劑(如果使用利尿劑)并且使用人血白蛋白1 g·kg-1·d-1，直至最大每天100 g/d擴容后腎功能無持續性改善(SCr<133 μmol/L)；近期無腎毒性藥物使用史(非甾體類抗炎藥、氨基糖甙類抗菌藥物、造影劑等)；無腎實質疾病。與ICA的診斷標準相比，我國診斷標準對于SCr水平的要求略有不同。

2.2 HRS的分型

腎功能不全是HRS的表現形式，肝性(酒精、藥物或者肝炎復發)和/或肝外(細菌感染/細菌移位)因素均可成為HRS的誘發因素。根據腎功能異常發生的急性(<7天)、亞急性(7～90天)或慢性(>90天)，HRS分別定義為AKI、AKD或CKD。在新的診斷標準中肝硬化腹水、ALF和ACLF均包括在內；Scr>1.5 mg/dl的固定臨界值被祛除；導尿患者的尿量被納入標準。這樣HRS可分為 HRS-AKI(即Ⅰ型HRS)和HRS-NAKI(即Ⅱ型HRS)(表1)。

表1 HRS的分型

2.2.1 HRS-AKI(HRS I型) 參考國際改善腎臟病預后組織的診斷標準，48 h內SCr升高≥0.3 mg/dl(26.5 μmol/L)；或7天內SCr 升高≥1.5倍基線值；或尿量<0.5 ml·kg-1·h-1)超過6 h。SCr的基線值以3個月內最近1次數值為參考，若無法取得該數值，則以入院時的SCr為基線值。AKI一旦確診就需要立即進入分期。1期：SCr升高≥0.3 mg/dl(26.5 μmol/L)；或SCr升高≥1.5～2.0倍基線值。2期：SCr升高2～3倍基線值。3期：SCr升高>3.0倍基線值；或SCr≥4.0 mg/dl(353.6 μmol/L) 并且急性升高≥ 0.3 mg/dl(26.5 μmol/L)；或開始腎臟替代治療。

AKI的診斷和分期明確后，需進行AKI的分型及其鑒別。AKI的類型包括：腎前性、腎性[急性腎小管壞死(acute tubular mecrosis，ATN)、急性間質性腎炎、急性腎小球和腎血管病]及腎后性(急性梗阻性腎病)。經擴容可糾正的腎損傷大多為腎前性AKI，鑒別的難點主要在于HRS-AKI和ATN-AKI之間。尿液中IL-18、腎損傷分子-1、肝型脂肪酸結合蛋白、中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL)等腎小管損傷標記蛋白的升高可作為預測和判斷腎臟結構損傷的分子標志物[17-18]。有研究[19]結果表明，尿液NGAL>220 g/g Cr是ATN-AKI的良好預測指標，HRS-AKI及腎前性AKI中NGAL是低于220 g/g Cr的。但由于ATN的診斷往往缺乏組織學依據，因此NGAL目前尚無法用于腎前性HRS及腎前性AKI的鑒別。腎前性AKI的鑒別往往可通過濾過鈉排泄分數進行，但HRS-AKI患者的濾過鈉排泄分數往往也會隨之下降，因此限制了濾過鈉排泄分數的使用，但其極低值(<0.2%)對HRS和ATN的鑒別具有良好效力[20]。

2.2.2 HRS-NAKI(HRS-Ⅱ型)

歐洲肝病學會在2018年建議將Ⅱ型HRS更名為HRS-NAKI[21]。

2.2.2.1 HRS-AKD 腎損傷尚未達到AKI的診斷標準，或在無結構損傷的情況下eGFR<60 ml·min-1·1.73 m-2，持續時間少于90天。ADQI認為AKI和AKD是同一疾病的兩個不同階段，發病超過7天的AKI，若疾病未恢復，則可進展至AKD[22]。但由于HRS-AKI或許會使用縮血管藥物治療，療程可延長至7天，最長可延長至14天，因此該診斷標準不適用于HRS的患者。其次，SCr未下降至基線值的HRS-AKI和Ⅱ型HRS病程并不相同[23]。

2.2.2.2 HRS-CKD 無結構性損傷的情況下，HRS患者eGFR<60 ml·min-1·1.73 m-2持續大于90天。但由于其定義包含eGFR，eGFR的下降往往早于SCr，因此HRS-NAKI的定義可能不能夠精確。但該標準可以方便診斷發生在HRS-AKD或HRS-CKD基礎上的HRS-AKI；此外，也方便臨床醫生診斷同時并發結構損傷的CKD合并HRS-AKI[24]。值得注意的是，隨著合并有糖尿病、高血壓等代謝綜合征的非酒精性脂肪性肝病發病率的升高，而這些疾病或可引起腎臟結構發生損傷。因此，這一新的定義和分型尚需后續前瞻性研究進一步論證[23]。

3 總結

綜上所述，MELD評分、上消化道出血和中性粒細胞比率是HRS發生的獨立危險因素。在新的HRS定義中增加了對SCr基線水平和動態變化的考量，更容易早期發現HRS發生的可能，使臨床醫生及時給予干預，改變疾病預后。同時，使用HRS新的分型方法也增加了臨床醫生對疾病進展階段更加精確的理解，從而達到精準治療。