結節性硬化癥合并雙腎多發錯構瘤出血1例報告

李奎慶， 劉 成， 李卓航， 黃 立， 許可慰

中山大學孫逸仙紀念醫院泌尿外科，廣州 510120

1 病例資料

患者，男性，27歲，因突發右側腰腹部疼痛伴肉眼血尿3 d于2018年3月13日在我院就診。泌尿系統CT示雙腎實質及右腎盂內多發大小不等腫塊影，最大者位于右腎，大小約61.2 mm×60.9 mm，其內密度不均勻，可見脂肪密度影，增強掃描見部分組織強化；雙腎可見多條動脈供血，較多動脈供血結節(圖1)。頭顱CT示雙側側腦室室管膜下多發結節樣鈣化(圖2)。入院后查體：患者貧血貌，體溫36.5℃，脈搏75次/min，呼吸21次/min，血壓120/70 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)。口鼻三角區、鼻翼兩側可見對稱蝶形分布的針尖至蠶豆大小的褐色丘疹樣皮脂腺瘤，左腋下、右腰部、背側肩甲區及右小指甲床下可見散在灰褐色纖維瘤樣病變，無壓痛及表面破潰。右側腎區叩痛及腹部壓痛明顯。動態監測血紅蛋白示其進行性下降。診斷為結節性硬化癥(tuberous sclerosis，TSC)合并雙腎多發錯構瘤伴出血。

圖1 雙腎多發錯構瘤增強CT(A)及CT血管造影表現(B)

急診行一期選擇性右側腎動脈栓塞術，術中探查3支左腎動脈，上支增粗，遠端細小分支增多并迂曲呈團狀，實質期染色明顯；右腎動脈分3支入腎，各分支遠端均見大小不等迂曲、小團狀異常血管分支并于實質期呈大小不等球形染色；腎靜脈未見明顯異常。采用微導管分別經3支腎動脈超選至異常占位染色區，透視下漂注聚乙烯醇(PVA)顆粒(栓塞劑100～300 μm)，直至異常染色消失。術后生命體征平穩。術后6周行二期雙側選擇性腎動脈造影和栓塞治療。術中發現左腎3支動脈供血，中間支增粗，遠端小分支增多并迂曲呈團狀，實質期染色明顯；該支動脈近端近腎門區見一小動脈分支，向一小瘤灶供血并染色明顯；右腎原異常染色團大部分縮小，殘留右下前段動脈及一小包膜支動脈供血染色；腎靜脈未見明顯異常。微導管分別超選左腎中部及腎門區、右腎2支異常供血動脈，透視下漂注PVA顆粒栓塞劑(300～500 μm)，直至異常染色消失。出院后密切隨訪，未見破裂出血，二期術后6個月復查CT，提示血腫吸收，錯構瘤體積較前縮小(圖3)。

圖2 術前頭顱CT表現

圖3 二期術后6個月雙腎增強CT表現

2 討 論

TSC是一種常染色體顯性遺傳疾病，人群患病率為1/(6 000～10 000)[1]。該疾病可累及多器官系統，包括神經系統、心臟、腎臟、肺、肝臟、脾臟、皮膚等，其病死率差異較大，取決于所涉及的器官類型和數量。TSC可合并多種腎臟病變，其中80%的患者伴發腎血管平滑肌脂肪瘤(AML)，該腫瘤多為雙側多發，進展緩慢，大小和數量可隨年齡增長而增加，其中直徑大于4 cm者發生破裂出血的風險較高[2]。TSC-AML患者易出現腫瘤破裂出血、尿毒癥及腎癌等多種并發癥，這是成人患者TSC相關死亡的主要原因[3]。

2.1 TSC的發病機制 TSC為常染色體遺傳疾病，TSC1或TSC2基因缺失突變是其發病機制的核心。TSC1及TSC2基因產物為mTOR信號通路的重要調控組成部分。mTOR信號通路是調控細胞生長、代謝及細胞自噬的關鍵信號通路。其中TSC1基因定位于9q34，編碼錯構瘤蛋白；TSC2基因定位于16p13，編碼結節蛋白。TSC1與TSC2通過形成異二聚體(TSC1/TSC2)而發揮調控作用。突變的TSC1和(或)TSC2可抑制活性TSC1/TSC2異質二聚體的形成，導致mTOR信號過度活躍和細胞信號通路失調[4-5]。

2.2 TSC的診斷 TSC診斷包括臨床表現、影像學檢查和基因檢測3個方面。2012年國際結節性硬化癥共識會議已制定11個主要和6個次要的疾病特征。主要臨床特征：(1)脫色斑(數目>3個，直徑至少為5 mm)；(2)指甲纖維瘤；(3)血管纖維瘤(>3個)或纖維頭靜脈斑；(4)多發視網膜AML；(5)鯊魚斑；(6)室管膜下結節；(7)皮質結節；(8)肺淋巴血管肌瘤病；(9)心臟橫紋肌瘤；(10)室管膜巨細胞星形細胞瘤；(11)血管肌瘤(>2個)。次要臨床特征：(1)皮膚損害；(2)口內纖維瘤(≥2個)；(3)牙齒釉質凹陷(>3個)；(4)多發性腎囊腫；(5)視網膜無色性斑塊；(6)非腎錯構瘤。確診條件：出現2條及2條以上主要臨床特征，或出現1條主要臨床特征和2條以上次要臨床特征[6]。本病例臨床特點為鼻背部周圍皮膚可見片狀脫色斑，頭顱CT發現雙側側腦室室管膜下多發樣結節，雙腎多發性錯構瘤，符合TSC-AML診斷標準。

2.3 影像學檢查 B超檢查實時動態觀察病灶，其影像學特征為瘤體邊界清晰，無包膜，內部強回聲或高回聲。由于B超具有價格低、無創、易操作等特點，且對TSC-AML的診斷符合率較高，可用于初期篩選及隨訪檢查。CT對脂肪組織辨識力較高，可充分顯示病灶的大小及其與周圍組織的關系，目前普遍作為TSC-AML最重要的影像學檢查手段，可為進一步完善術前評估及術后隨訪提供客觀資料[7]。MRI對于TSC-AML的脂肪成分具有較高敏感性，尤其可對乏脂肪性AML的鑒別診斷提供幫助。本病例行增強CT檢查，結果提示雙腎實質多發大小不等腫塊影，最大者位于右腎，大小約61.2 mm×60.9 mm，其內密度不均勻，可見脂肪密度影，增強掃描部分組織強化，符合多發錯構瘤表現。

2.4 基因檢測 85%的TSC患者可檢測出突變的TSC1和TSC2[8]。致病性TSC1或TSC2突變可以作為TSC診斷的獨立標準。但10%～25%的根據臨床及影像學特征確診的TSC患者未檢測到TSC1/TSC2基因突變，此類患者被認為存在體細胞嵌合體或者用傳統方式無法檢測出TSC1或TSC2突變基因。故基因檢測結果正常并不能排除TSC診斷[9]。

2.5 破裂風險評估 腎錯構瘤的大小、動脈瘤直徑是瘤體自發破裂的獨立危險因素。體積較大的AML因其血供豐富，破裂出血的風險較高。Jou等[10]認為瘤體直徑超過4 cm發生自發性出血的風險為50%～60%。預防性栓塞適用于腫瘤直徑超過4 cm患者的觀點逐漸得到認可。腎錯構瘤中的異常血管通常彎曲成螺旋狀的血管網絡，此類異常動脈易形成瘤。研究[11]發現，同瘤體直徑相比，動脈瘤直徑>5 mm對發生瘤體破裂具有更高的預測價值。

2.6 藥物治療 TSC-AML發病率極低，藥物治療的臨床研究集中于mTOR抑制劑雷帕霉素及其衍生物依維莫司(everolimus)[12]。此類藥物可抑制mTOR的活性，降低蘇氨酸/絲氨酸蛋白激酶的活性，抑制成纖維細胞及平滑肌細胞的增殖，從而抑制腎錯構瘤的生長。依維莫司作為首個被美國食品藥品監督管理局(FDA)正式批準用于臨床的mTOR抑制劑，是治療TSC伴有室管膜星形膠質細胞瘤的一線藥物。在TSC-AML方面，研究[13-14]發現，與安慰劑相比，依維莫司治療后AML進展的反應率和中位時間均顯著改善(P<0.001)。長期使用mTOR抑制劑可縮小AML腫瘤體積，并保護腎臟功能。在安全性方面，依維莫司可增加肺炎、口腔炎、腎毒性以及靜脈血栓的發生率[15]。

2.7 手術治療 腎錯構瘤破裂出血可形成腎周和腹膜后血腫，嚴重者可迅速發展為休克。手術方法包括選擇性腎動脈栓塞術、腎部分手術及患腎切除術[16]。選擇性腎動脈栓塞術具有創傷小、可重復、盡可能多地保留腎單位等優點，是TSC-AML破裂出血的首選術式[17-18]。因TSC-AML常為雙側多發病灶，單次的選擇性栓塞，并不能完全使病灶梗塞及萎縮，研究[19]表明，栓塞后瘤體常不能完全吸收消失，體積縮小率僅為20%～50%。因此，TSC合并AML破裂出血者需要二期或更多次的栓塞。患腎切除術僅在并發腎腫瘤或介入失敗時才進行。本研究中患者血壓、心律紊亂，血紅蛋白進行性下降，表現為出血性休克，遂行一期選擇性右側腎動脈栓塞術，術后評估左側腎錯構瘤出血風險，其中多發錯構瘤直徑>4 cm，符合預防性栓塞指征，于一期栓塞術后6周行二期選擇性雙側腎動脈栓塞術。

綜上所述，AML是成人患者TSC相關死亡的主要原因。積極監測是無癥狀性疾病低風險患者的首選方法。對于腫瘤直徑<4 cm的無臨床癥狀患者，推薦將mTOR抑制劑作為一線治療藥物。對于TSC-AML破裂出血的患者，首選選擇性腎動脈栓塞以盡量保留腎單位。密切隨訪將有助于及時掌握TSC-AML患者的病情變化，并采取相應措施，從而改善其預后。