降血糖新藥利格魯肽及市場趨勢

降血糖新藥利格魯肽及市場趨勢

Novo Nordisk公司開發的利格魯肽（liraglutide/ Victoza）是一注射用胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide 1，GLP-1）受體激動劑，2010年1月獲得美國FDA批準，用于在飲食和運動療法的基礎上改善成人2型糖尿病患者的血糖控制水平。本文介紹這一降血糖新藥及其市場趨勢。

1 客觀需求

2型糖尿病是一種常見代謝性疾病，以機體不能生產足量的胰島素（insulin）且通常還伴有胰島素作用缺陷為特征。全球2型糖尿病發病率增長迅速，而此主要與現肥胖和超重流行有關。

2型糖尿病治療藥物雖已超過10類藥物，但其中許多藥物的風險-益處比仍不理想。例如，盡管雙胍類藥物甲福明（metformin）被廣泛用作2型糖尿病首選治療藥物，卻有15%～20%的患者不能耐受其胃腸道副反應。磺酰脲類藥物格列美脲（glimepiride）等能夠促進胰島素分泌，但此類藥物也多可導致低血糖癥和體重增加，患者長期用藥后還可能產生耐藥性。噻唑烷二酮類藥物匹格列酮（pioglitazone）等是有效的胰島素增敏劑。不過，使用噻唑烷二酮類藥物治療可能伴隨發生外周水腫、體重增加、充血性心力衰竭和骨質疏松癥。胰島素類藥物治療2型糖尿病非常有效，但患者需頻繁自我監測血糖水平，同時亦存在體重增加和低血糖癥等問題。

2 開發背景

最新獲準治療2型糖尿病的兩類藥物都與維持或提高兩種腸促胰島素激素即GLP-1和葡萄糖依賴性促胰島激素多肽（glucose-dependent insulinotropic polypeptide，GIP）的活性相關。這兩種腸促胰島素均能通過激活特定的糖蛋白偶聯受體而增強胰腺β細胞的葡萄糖依賴性胰島素分泌。

鑒于內源性腸促胰島素會被一種名為二肽基肽酶-4（dipeptidyl peptidase 4，DPP-4）的蛋白酶迅速降解，故抑制DPP-4就能在客觀上產生增強腸促胰島素活性的作用。第一種獲得批準的DPP-4抑制劑是Merck公司開發的西格列汀（sitagliptin/Januvia），2006年在美首次上市。另兩種已獲批準的DPP-4抑制劑分別為Bristol-Myers Squibb和AstraZeneca兩公司共同開發的沙格列汀（saxagliptin/Onglyza）及Novartis公司開發的維格列汀（vildagliptin/Galvus）。第二類能夠增強腸促胰島素活性的藥物是耐DPP-4降解的GLP-1受體激動劑。第一種獲得批準的GLP-1受體激動劑為Amylin和Eli Lilly兩公司共同開發的依西那肽（exenatide/Byetta），2005年在美首次上市。利格魯肽是獲準進入市場的第二種GLP-1受體激動劑，2009年7月和2010年1月先后獲得歐盟、日本和美國藥政當局的批準。

3 藥物特性

利格魯肽是在研究GLP-1衍生物、以期提高人GLP-1（7-36酰胺/7-37’）血漿半衰期（僅約2 min）的過程中發現的，其結構較GLP-1（7-37’）有兩處差異：34位上的賴氨酸被精氨酸替代；26位上的賴氨酸殘基經一谷氨酸與16-碳脂肪酸鏈相連。這些修飾導致利格魯肽的血漿蛋白結合率大大提高，最終表現為皮下注射后的血漿半衰期延長至13 h左右。

與GLP-1（7-37’）一樣，利格魯肽也能激活GLP-1受體，從而在血糖水平升高時促使胰腺釋放胰島素，并可以葡萄糖依賴性方式減少胰高血糖素的分泌。利格魯肽的血糖降低作用機制亦與其能延緩胃排空時間有關。

4 研究數據

利格魯肽以一日1次皮下注射方案用藥，治療2型糖尿病的療效和安全性已得到5項合計包括3 978例受試者的雙盲、隨機、對照臨床試驗的嚴格評價。5項試驗中有一項是為期52 wk的單藥治療研究，余下4項試驗均為26 wk聯合用藥治療研究。所有試驗的主要療效終點都是糖化血紅蛋白（HbA1c）水平和體重變化，而HbA1c則是一種可以反映過去3～4個月內平均血糖水平的重要指標值。

在52 wk單藥治療研究中，746例患者經隨機指定分別接受利格魯肽1.2或1.8 mg、或格列美脲8 mg的治療。結果顯示，利格魯肽1.2或1.8 mg治療均能較格列美脲8 mg顯著降低HbA1c水平，平均降低數值依次分別為-0.8%、-1.1%和-0.5%。

在一項聯用甲福明的26 wk研究中，1 091例患者除全部服用甲福明外，還經隨機指定分別接受利格魯肽0.6、1.2或1.8 mg、或格列美脲4 mg、或安慰劑的治療。結果顯示，在甲福明治療的基礎上加用利格魯肽1.2或1.8 mg治療能較單用甲福明顯著降低HbA1c水平，但與加用格列美脲4 mg降低HbA1c水平作用相當，平均降低數值依次分別為-1.0%、-1.0%、+0.1%和-1.0%。

在一項聯用磺酰脲類藥物的26 wk研究中，1 041例患者除全部服用格列美脲外，還經隨機指定分別接受利格魯肽0.6、1.2或1.8 mg、或羅格列酮4 mg、或安慰劑的治療。結果顯示，在格列美脲治療的基礎上加用利格魯肽1.2或1.8 mg治療能較單用格列美脲顯著降低HbA1c水平，平均數值依次分別為-1.1%、-1.1%和+0.2%。

在一項與甲福明和一種磺酰脲類藥物聯用的26 wk研究中，581例患者除全部服用甲福明和格列美脲外，還經隨機指定分別接受利格魯肽1.8 mg或甘精胰島素（insulin glaragine）、或安慰劑的治療。結果顯示，在甲福明和格列美脲治療的基礎上加用利格魯肽1.8 mg治療能較僅繼續使用甲福明和格列美脲顯著降低HbA1c水平，平均數值依次分別為-1.3%和-0.2%。

在一項與甲福明和一種噻唑烷二酮類藥物聯用的26 wk研究中，533例患者除全部服用甲福明和羅格列酮外，還經隨機指定分別接受利格魯肽1.2或1.8 mg、或安慰劑的治療。結果顯示，在甲福明和羅格列酮治療的基礎上加用利格魯肽1.2或1.8 mg治療能較僅繼續使用甲福明和羅格列酮顯著降低HbA1c水平，平均數值依次分別為-1.5%、-1.5%和-0.5%。

利格魯肽治療也顯示具有一致的輕至中度體重降低（-1～-3 kg）作用。

5 臨床地位

在過去5年中，有兩類旨在增強腸促胰島素GLP-1活性及其作用的新型降血糖藥物獲準進入了市場。其中，DPP-4抑制劑西格列汀、沙格列汀和維格列汀已獲得批準，它們能夠阻止GLP-1和GIP的降解，而GLP-1和GIP則具有通過調節胰島素和胰高血糖素分泌控制血糖的作用。GLP-1受體激動劑中已獲準上市的有依西那肽和利格魯肽，此兩藥除能增強胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌和延緩胃排空時間外，還可促使產生飽腹感，故具有控制體重甚至降低體重的作用。DPP-4抑制劑和GLP-1受體激動劑均以葡萄糖依賴性方式呈現血糖降低效應，同時沒有體重增加或需頻繁調整用藥劑量的缺陷，這些是較老的降血糖藥物所不具備的重要特性。

依西那肽單用或再聯用其它降血糖藥物高度有效。不過，因半衰期短，依西那肽需一日2次注射用藥。相比之下，第二代GLP-1受體激動劑利格魯肽的半衰期已大大延長，故可一日1次用藥。一項在2型糖尿病患者中進行的26 wk直接比較研究證實，利格魯肽和依西那肽的體重降低作用相當，但利格魯肽的耐受性更好且能更大程度地降低HbA1c水平。目前，臨床上還在開發第三代GLP-1受體激動劑，包括依西那肽長效制劑（Byetta LAR）、他格魯肽（taspoglutide）和阿格魯肽（albiglutide）等，它們都可一周1次用藥并具有更為強力的血糖降低作用。

當然，對基于腸促胰島素的降血糖藥物來說，現仍有一些有關此類藥物的風險和益處問題需予進一步的研究。例如，雖然GLP-1受體激動劑在臨床前研究中顯示會促使β細胞存活和擴增β細胞質量，但目前尚不清楚這些藥物長期應用后還能否有效控制血糖水平。此外，連續激活GLP-1受體可致嚙齒動物（但不包括猴）生產降鈣素的C細胞發生增生和癌變，而2型糖尿病患者使用利格魯肽治療2年后的降鈣素水平卻仍完全正常。即使如此，連續激活GLP-1受體的長期安全性依然還不明確。

不過，最重要的是，盡管最近出現了對降血糖藥物心血管安全性的擔憂，但激活GLP-1受體卻在臨床前研究中顯示反而具有心血管保護作用。此外，GLP-1受體激動劑能使體重下降、減少餐后血脂和降低血壓，同時導致低血糖癥的風險極低。GLP-1受體激動劑的這些特性提示，長期使用此類藥物治療亦可能獲得心血管相關發病率和死亡率下降的額外益處，且該益處與此類藥物的血糖水平降低作用無關。

總之，隨著利格魯肽及日后第三代GLP-1受體激動劑的獲準上市，2型糖尿病患者將有更多的治療選擇。但是，有關此類藥物的長期安全性和益處仍待今后更多大型臨床研究的揭示。

6 市場潛力

在全球七大藥物市場即美國、法國、德國、英國、意大利、西班牙和日本這7個國家中，2009年降血糖藥物市場總值高達229億美元，較2007年增長了25.5%。美國的降血糖藥物市場最大，總銷售額超過151億美元，而歐洲5國和日本分別為50億和28億美元。

在降血糖藥物市場中，胰島素類藥物是銷售額最高的一類降血糖藥物，合計銷售額達105億美元，占該市場的46.1%份額；隨后依次是噻唑烷二酮類藥物和DPP-4抑制劑，合計銷售額分別為55億和23億美元。DPP-4抑制劑的銷售額在過去3年間增長了約260%，但噻唑烷二酮類藥物的銷售額卻在同期減少4.5%。GLP-1受體激動劑市場（不包括日本）即依西那肽2009年的銷售額約為7.5億美元，較2007年增長29%。利格魯肽作為獲準上市的第二種GLP-1受體激動劑，2009年7月在歐盟首次獲得批準，用作成人2型糖尿病患者的二線或三線治療藥物。2010年1月，利格魯肽又在日本和美國獲得批準，用于單藥或二線治療成人2型糖尿病患者。有關分析家預測，利格魯肽2010年的全球銷售額就可達2.62億美元，到2013年將升至10.6億美元，到2015年達到12.8億美元的銷售峰值。

（馬培奇 編譯）

2010-08-08）