降鈣素原、乳酸聯(lián)合APACHEⅡ評分對膿毒性休克合并彌散性 血管內(nèi)凝血的預(yù)測價值

何習斯，陳燕宏，文莎，李豪麗，吳明,3*，馮永文*

1廣州醫(yī)科大學研究生院，廣州 511400；2深圳市第二人民醫(yī)院重癥醫(yī)學科，廣東深圳 518037；3廣東醫(yī)科大學研究生院，廣東湛江 524023

彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)是感染性疾病中常見的、可危及生命的并發(fā)癥。研究發(fā)現(xiàn)，30%～50%的膿毒癥患者會發(fā)生DIC，膿毒癥并發(fā)DIC的病死率達28%～43%[1-2]。DIC是膿毒性休克患者發(fā)生多器官衰竭(MOF)和死亡的強預(yù)測因子[3]。膿毒性休克相關(guān)DIC的特征為內(nèi)皮功能障礙導致炎性因子釋放，引起全身凝血激活，凝血、抗凝及纖溶系統(tǒng)失衡，導致微小血栓形成，嚴重者迅速發(fā)展成MOF甚至死亡[4-5]。因此，炎癥反應(yīng)及凝血反應(yīng)在膿毒癥和膿毒性休克的發(fā)病過程中起著至關(guān)重要的作用[6]。 膿毒癥和膿毒性休克患者的降鈣素原(PCT)水平升高，可反映炎癥反應(yīng)的活躍程度[7]。Becker等[8]發(fā)現(xiàn)，PCT可誘導白細胞的促炎作用，如增高細胞表面標志物的表達和促炎細胞因子的濃度，且PCT與D-二聚體水平和血小板計數(shù)密切相關(guān)，提示PCT與止血功能障礙有關(guān)。急性生理學與慢性健康狀況評分Ⅱ(APACHEⅡ評分)是臨床常用的危重癥評分系統(tǒng)，其評分越高，表明患者病情越重，預(yù)計病死率越高。但APACHEⅡ評分系統(tǒng)缺乏出-凝血相關(guān)指標的評價，而目前尚無單一生物標志物能有效診斷膿毒性休克患者合并DIC。本研究探討炎性指標、乳酸和APACHEⅡ評分對膿毒性休克合并DIC的預(yù)測價值，以協(xié)助早期診斷DIC并降低其病死率。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2015年1月1日－2018年12月31日于深圳市第二人民醫(yī)院重癥醫(yī)學科就診的164例膿毒性休克患者的臨床資料。膿毒性休克診斷標準[9]：膿毒癥患者經(jīng)過積極的液體復(fù)蘇治療后，仍需升壓藥物維持平均動脈壓(MAP)≥65 mmHg且血乳酸水平＞2 mmol/L。排除標準：①年齡＜18歲；②心臟驟停、心肺復(fù)蘇者；③休克超過24 h或入ICU少于24 h；④既往有風濕免疫性疾病、血液病、腫瘤病史；⑤存在血栓性疾病，如急性腦梗死、急性肺栓塞、急性心肌梗死；⑥合并心源性休克；⑦臨床資料不全。所有納入患者根據(jù)是否發(fā)生DIC分為DIC組和非DIC組。DIC診斷標準為2001年國際血栓與止血協(xié)會(International Society of Thrombosis and Haemostasis，ISTH)評分標準[10-11]。該DIC診斷積分系統(tǒng)主要采用凝血酶原時間(PT)、血小板(PLT)、纖維蛋白原和D-二聚體等指標進行積分，積分≥5分為顯性DIC，積分＜5分為非顯性DIC。本研究通過深圳市第二人民醫(yī)院倫理委員會審批(批準文號：20160115004)。

1.2 方法 收集患者的年齡、性別、住院時間、 感染源、是否機械通氣等資料，血常規(guī)、凝血功能、肝腎功能、血氣分析等實驗室指標，對所有患者住院第一個24 h進行APACHEⅡ評分和ISTH DIC評分。

1.3 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 24.0軟件進行統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的計量資料以表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；不符合正態(tài)分布的計量資料以M(Q1，Q3)表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。采用logistic回歸分析膿毒性休克患者合并DIC的危險因素；繪制受試者工作特征曲線(ROC)確定PCT和APACHEⅡ評分預(yù)測發(fā)生DIC的靈敏度、特異度，計算最佳截點。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 膿毒性休克非DIC組和DIC組一般資料比較 共納入膿毒性休克患者261例，根據(jù)排除標準，最終納入164例，其中男97例(59.1%)，女67例(40.9%)，年齡19～99(64.1±18.9)歲。根據(jù)ISTH評分標準分為DIC組(n=58，35.4%)與非DIC組(n=106，64.6%)。兩組年齡、性別、ICU住院時間、是否機械通氣和感染源差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05，表1)。患者篩選流程如圖1所示。

表1 兩組膿毒性休克患者一般資料比較Tab.1 Comparison of the general data between non-DIC and DIC patients induced by septic shock

圖1 膿毒性休克患者篩選流程Fig.1 Flow diagram of screening subjects

2.2 膿毒癥休克合并DIC的單因素分析 膿毒性休克DIC組PCT、膽紅素、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、乳酸、APACHEⅡ評分、ISTH評分均高于非DIC組，差異有統(tǒng)計意義(P＜0.05)。兩組白細胞計數(shù)、淋巴細胞計數(shù)、中性粒細胞計數(shù)、C反應(yīng)蛋白、白蛋白、肌酐、尿素氮、氧合指數(shù)差異均無統(tǒng)計意義(P＞0.05，表2)。

表2 膿毒性休克患者合并DIC的單因素分析(±s)Tab.2 Univariate analysis of clinical indicators of non-DIC and DIC patients induce by septic shock (±s)

表2 膿毒性休克患者合并DIC的單因素分析(±s)Tab.2 Univariate analysis of clinical indicators of non-DIC and DIC patients induce by septic shock (±s)

項目 非DIC組(n=106)DIC組(n=58) P白細胞計數(shù)(×109/L) 15.66±10.31 15.26±10.30 0.813淋巴細胞計數(shù)(×109/L) 1.29±2.22 1.09±1.26 0.529中性粒細胞計數(shù)(×109/L) 13.70±9.31 13.45±9.63 0.869 C反應(yīng)蛋白(mg/dl) 129.16±77.91 130.48±72.66 0.916 PCT(ng/ml) 43.75±64.75 92.95±83.50 ＜0.001白蛋白(g/L) 25.46±6.80 23.91±7.50 0.180總膽紅素(μmol/L) 22.88±36.38 50.22±83.78 0.021谷丙轉(zhuǎn)氨酶(U/L) 61.21±104.70 601.62±1428.61 0.006谷草轉(zhuǎn)氨酶(U/L) 85.10±111.86 11 157.97±2514.81 0.002肌酐(mmol/L) 172.57±161.22 230.05±207.97 0.051尿素氮(mmol/L) 12.15±8.82 14.03±7.52 0.171乳酸(mmol/L) 3.48±1.80 6.70±6.21 0.000氧合指數(shù)(mmHg) 238.75±97.25 228.11±106.16 0.518 APACHEⅡ評分(分) 21.80±8.41 26.62±10.26 0.003 ISTH評分(分) 3.12±0.70 5.57±0.76 ＜0.001

2.3 膿毒癥休克合并D I C 的多因素分析 多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示，PCT、乳酸、APACHEⅡ評分可能是膿毒性休克患者發(fā)生DIC的獨立影響因素(P＜0.05，表3)。

2.4 預(yù)測膿毒性休克合并DIC的ROC曲線分析 ROC曲線分析結(jié)果顯示，PCT預(yù)測膿毒性休克合并DIC的ROC曲線下面積(AUC)為0.701(95% CI0.619～0.784，P＜0.001)，最佳截點為41.18 ng/ml， 敏感度為6 0.3 4%，特異度為7 2.6 4%。乳酸預(yù)測膿毒性休克合并DIC的AUC為0.669(95% CI 0.579～0.759，P＜0.001)，最佳截點為4.2 mmol/L，敏感度為51.70%，特異度為77.40%。APACHEⅡ評分預(yù)測膿毒性休克合并DIC的AUC為0.643(95% CI 0.550～0.736，P=0.002)，最佳截點為28.5分，敏感度為53.45%，特異度為74.53%。三者聯(lián)合預(yù)測膿毒性休克合并DIC的AUC為0.772(95% CI 0.697～0.848，P＜0.001)，敏感度為65.50%，特異度為80.20%。相對單獨指標，三者聯(lián)合預(yù)測膿毒性休克合并DIC的敏感度和特異度最佳(圖2)。

表3 膿毒癥休克患者合并DIC的多因素分析Tab.3 Multivariate regression analysis of the clinical indicators for DIC induced by septic shock

3 討 論

凝血激活和炎癥反應(yīng)是膿毒性休克宿主抵抗感染的基本反應(yīng)，但同時也會對宿主造成傷害。Levi等[12]在膿毒癥相關(guān)DIC中觀察到凝血激活、纖維蛋白溶解過度和抗凝系統(tǒng)紊亂，其病理生理過程為大量纖維蛋白沉積在微小血管，造成多臟器衰竭[13]。 在膿毒性休克中，機體釋放大量炎性因子，促使PCT釋放入血，PCT水平升高也可導致炎性因子水平升高，持續(xù)增多的炎性因子刺激血管內(nèi)皮釋放血管性血友病因子，促進微血栓形成，進一步加重凝血功能紊亂[3]，這可能是PCT作為膿毒性休克患者發(fā)生DIC早期預(yù)測指標的機制。本研究結(jié)果顯示，與非DIC組相比，膿毒性休克合并DIC組PCT水平明顯升高，高PCT水平是膿毒性休克發(fā)生DIC的高危因素，可用于臨床早期識別DIC并指導治療。因此，血漿PCT不僅可預(yù)測膿毒性休克，還可預(yù)測患者是否發(fā)生DIC。此外，PCT可能在早期風險分層及整體發(fā)病率和病死率預(yù)測中具有潛在作用。本研究ROC曲線分析結(jié)果顯示，PCT預(yù)測膿毒性休克合并DIC的AUC為0.701，高于乳酸的0.669和APACHEⅡ評分的0.643，預(yù)測能力更強，其最佳截點為41.18 ng/ml，敏感度為60.34%，特異度為72.64%。

血清乳酸是微循環(huán)障礙常用的監(jiān)測指標。DIC持續(xù)性微血栓形成引起的微循環(huán)功能障礙可導致流向組織的血液減少，并在后期引起器官功能障礙，可能與組織缺氧、高乳酸血癥和最終死亡有關(guān)[14]。此外，一系列觀察研究發(fā)現(xiàn)，凝血激活和纖溶抑制直接導致組織缺氧，但與潛在的混雜因素無關(guān)，表明膿毒性休克導致DIC可使微血管阻塞，加重組織缺氧，且與高乳酸血癥有關(guān)，有助于解釋器官系統(tǒng)衰竭的發(fā)生[15-16]。本研究結(jié)果顯示，乳酸是膿毒性休克合并DIC的獨立危險因素，對膿毒性休克合并DIC有預(yù)測價值。

APACHEⅡ評分系統(tǒng)是一種廣泛應(yīng)用于重癥監(jiān)護室患者預(yù)后評估的評分模型。APACHEⅡ評分分值越高，表明病情越重、病死率越高，與危重患者的預(yù)后密切相關(guān)[17-18]。但該評分系統(tǒng)不涉及凝血指標，忽略了凝血激活過程對大多數(shù)患者預(yù)后的意義。本研究結(jié)果顯示，APACHEⅡ評分對預(yù)測膿毒癥休克合并DIC有臨床診斷意義，表明APACHEⅡ評分和DIC存在相關(guān)性，且PCT、乳酸聯(lián)合APACHEⅡ評分預(yù)測膿毒性休克合并DIC的敏感度(65.50%)和特異度(80.20%)最佳。三者聯(lián)合的ROC曲線顯示AUC為0.772，較單一指標的AUC更大，說明三者聯(lián)合應(yīng)用對膿毒性休克合并DIC患者更有預(yù)測價值。

綜上所述，PCT、乳酸和APACHEⅡ評分可作為預(yù)測膿毒性休克合并DIC的早期診斷指標，三者聯(lián)合可提高早期預(yù)測的準確性，為預(yù)警和救治膿毒性休克早期患者提供臨床依據(jù)。本研究為單中心、小樣本研究，故仍須進一步大規(guī)模隨機對照研究來證實。