對乙酰氨基酚原料藥生產新工藝

劉超 吳彥資 吳鑫萍

摘 要：對乙酰氨基酚被廣泛用于退熱和鎮痛。本文以對硝基苯酚為起始物料，經催化氫化、乙酰化，完成了對乙酰胺基酚的高效合成。該工藝具有工藝路線短、生產成本低，廢棄物產生少等優點。

關鍵詞：對乙酰胺基酚;催化氫化;合成

中圖分類號：R914.5 文獻標識碼：A

對乙酰氨基酚（Paracetamol），又名4-羥基乙酰苯胺，商品名撲熱息痛。本品為白色結晶性粉末，在熱水或乙醇中易溶，在丙酮中溶解，在水中略溶[1]。其制劑包括片劑、膠囊、注射劑、栓劑、顆粒劑、滴劑、凝膠等。本品能夠抑制下丘腦體溫調節中樞前列腺素合成酶的活性，從而減少與體溫調節相關的前列腺素的合成和釋放，其作用與阿司匹林相似，但其藥效與阿司匹林相比更持久，而且刺激性小、過敏反應少。對乙酰氨基酚還用于合成解熱鎮痛藥貝諾酯等。對乙酰氨基酚作為非處方類解熱鎮痛藥，在臨床應用中使用廣泛，用藥相對安全，是原料藥產品中規模最大的品種之一 [2]。

根據傳統的藥品注冊生產工藝，國內制藥企業主要以對硝基氯苯為起始物料，經過水解得到對硝基苯酚中間產品，再經鐵屑在酸性條件下還原制得對氨基苯酚，經乙酸酐酰化得到對乙酰氨基酚。該工藝經過多年發展和技術優化，成熟度較高，但也有收率低，產品品質差，污染物多等明顯缺點[3]。尤其是生產過程中產生大量固體廢棄物和廢水，其中苯酚及苯胺含量較高，廢水難以經生化系統處理，需要焚燒，固體廢棄物需要按照危險廢棄物處置，嚴重污染環境，處理成本極高。一些研究報道了一鍋法合成對乙酰氨基酚的技術方案[4]，在一定程度上提高了產品收率，但藥品作為特殊商品，在審評上有特殊要求，合并工藝過程需要額外的質量研究，證明生成的雜質能夠有效清除，這些文獻僅在合成工藝上進行了改進，并未對工藝變化對對乙酰氨基酚成品質量影響做合理評價。

作為市場需求廣泛的重要原料藥品種，近年來研究機構對其合成工藝研究也不斷有新的報道，主要圍繞成本降低、清潔生產，不斷對對乙酰氨基酚的生產工藝進行創新研究。本文完成了一種對乙酰氨基酚原料藥生產工藝，對工藝過程進行了系統優化，具有廣闊的產業化前景。

1 ?實驗部分

1.1 ?試劑與儀器

主要試劑：對硝基苯酚、濃硫酸（98%）、高純氮、氫氣、Pd/C（含Pt5%，含水約50%）、冰乙酸、乙酸酐、純化水，氨水（30%），鹽酸（15%）、純化水。

主要儀器：高壓反應釜（威海匯鑫化工機械），磁力加熱攪拌器（河南予華）;圓盤分析天平（奧豪斯）;真空干燥箱（上海博迅）;抽濾漏斗。

1.2 ?對乙酰胺基酚的制備

1.2.1 ?對氨基苯酚的合成

向2L高壓反應釜中加入純化水500mL，對硝基苯酚120g，攪拌條件下緩慢加入濃硫酸80g，Pd/C（5%）催化劑1.2g（折干重量），蓋高壓反應釜上蓋擰壓緊螺絲。將反應釜抽真空、通氮氣置換重復3次，再抽真空、通氫氣置換3次。置換完畢，開啟反應釜氫氣閥門，控制釜內壓力0.3-0.4Mpa，將反應釜內溫度升100℃，釜內壓力降低后開啟氫氣針閥及時補充，保溫反應6小時，停止。反應液降至室溫后，用氮氣置換三次，開啟反應釜。將反應釜內反應液抽出，氮氣保護下抽濾除去催化劑。將濾液投入1L三口瓶內，開啟攪拌，于室溫條件下滴加30%氨水至pH值為11-12，對氨基苯酚從反應體系中析出，繼續攪拌30分鐘，抽濾得到對氨基苯酚產品，60℃減壓烘干，產品收率93.1%，液相色譜面積歸一含量99.5%。

1.2.2 ?對乙酰胺基酚粗品的合成

向500ml三口瓶內投入上述對氨基苯酚，冰乙酸120g，加入對乙酰胺基酚粗品1.2當量的乙酸酐，回流條件下反應5小時，反應結束后向反應體系加入純化水120g，亞硫酸鈉0.5g，于室溫攪拌1h，過濾得淺黃色固體，收率82.5%，液相色譜面積歸一含量99.8%。

1.2.3 ?對乙酰胺基酚的合成

將上述粗品用5倍質量純化水溶解，加入亞硫酸鈉0.5g，活性炭0.5g脫色，升溫溶解，用15%鹽酸調節pH值至5-5.5，過濾，將反應液降至室溫，抽濾，用純化水淋洗濾餅，60℃減壓烘干，即得白色固體對乙酰氨基酚。收率75.3%，液相色譜面積歸一含量99.98%。

2 ?結果與討論

根據上述工藝過程，對關鍵工藝參數進行了篩選，結果如下。

2.1 ?氫化反應溫度對氫化時間的影響

按照1.2.1中所述反應條件，以氫氣壓力不變為反應終點，考察了不同反應溫度下催化加氫速率的變化情況，研究氫化反應溫度對氫化時間的影響，結果見表 1。

由表 1 可知，隨著催化氫化反應溫度的升高，氫化時間有逐漸縮短的趨勢，當氫化溫度低于60℃時，反應進展緩慢，溫度達到80℃后，反應時間趨于穩定，氫化時間延長對產品收率影響較小。其可能的原因是基于反應動力學方面的因素，一般反應的發生需要克服一定能量，反應溫度提高可以促進反應發生，加快反應速率。因此，確定的最佳氫化反應溫度為80-100℃。

2.2 ?乙酸酐加入量對對乙酰氨基酚粗品收率的影響

按照1.2.2中所述反應條件，該步工藝過程為苯胺的乙酰化反應，足量的乙酸酐投入能夠使反應平衡向產物方向移動，提高原料到產品的轉化率，降低原料殘留，但過量投入又將造成經濟損失。因此，在固定其他條件的基礎上，篩選了合適的乙酸酐投料量對收率的影響，結果見表 2。

由表 2 可知，足量的乙酸酐投入能夠促進對氨基苯酚向對乙酰氨基酚的轉化，隨著乙酸酐投料量增加，對氨基苯酚的轉化率隨之增加，當乙酸酐與對氨基苯酚的投料摩爾比大于1.05：1時，產品收率基本穩定，繼續增加乙酸酐用量，產品收率不再增加，乙酸酐的投料比例得到了合理控制。因此，選擇乙酸酐與對氨基苯酚最佳投料摩爾比為1.05：1。

2.3 ?純化水加入量對對乙酰胺基酚收率和含量的影響。

按照1.2.2中所述反應條件，對純化水用量進行調整，研究其投入量對對乙酰氨基酚粗品收率和質量的的影響，結果見表 3。

由表 3數據 可知，加入純化水可以使產品從醋酸反應體系中析出，純化水用量增加，產品從反應體系中析出越多，但當純化水用量超過120g時，一些未反應的原料和副產品也隨產品一同析出，對產品含量影響較大，因此，選擇的最佳純化水用量為120g。

2.4 ?對乙酰氨基酚粗品合成還原劑對產品顏色的影響

按照1.2.2中所述反應條件，對不同還原劑對產品外觀的影響進行了篩選，結果見表 4。

由表 4 可知，使用亞硫酸鈉作為還原劑時，對乙酰氨基酚粗品存在部分氧化現象，呈現夾雜有硝基苯的淺黃色或淺棕色，而使用鹽酸羥胺能夠避免氧化發生。分析可能的原因為，亞硫酸鹽作為還原劑時，還原能力相對較弱，同時反應體系為酸性，該還原劑加入后，很快轉化為亞硫酸，進而以二氧化硫的形式從體系中排出，很難起到較好效果，而鹽酸羥胺能夠在酸性條件下穩定存在，且還原能力更強，因此具有更好的減緩粗品氧化效果。因此，確定的最佳還原劑為鹽酸羥胺。

2.5 ?對乙酰氨基酚精制溶劑用量對產品收率的影響

按照1.2.3中所述反應條件，對精制溶劑純化水用量進行了優化，結果見表5。

由表 5 可知，當使用3倍水對對乙酰氨基酚產品進行精制時，粗品無法溶清，使用4倍及以上純化水進行精制時產品收率隨著水量增加降低，因此，選擇的最佳溶劑用量為對乙酰氨基酚粗品重量的4倍。

3 ?結論

經過以上試驗及分析，確定的最終合成工藝如下：

3.1 ?對氨基苯酚的合成

向2L高壓反應釜中加入純化水500mL，對硝基苯酚120g，攪拌條件下緩慢加入濃硫酸80g，Pd/C（5%）催化劑1.2g（折干重量），蓋高壓反應釜上蓋并擰緊螺絲。將反應釜抽真空、通氮氣置換重復3次，再抽真空，通氫氣置換3次。置換完畢，開啟反應釜氮氣閥門，控制釜內壓力0.3-0.4Mpa，將反應釜內溫度升80-100℃，釜內壓力降低后開啟氫氣針閥及時補充，保溫反應6小時，停止。反應液降至室溫后，用氮氣置換三次，開啟反應釜。將反應釜內反應液抽出，氮氣保護下抽濾除去催化劑。將濾液投入1L三口瓶內，開啟攪拌，于室溫條件下滴加30%氨水至pH值為11-12，對氨基苯酚從反應體系中析出，繼續攪拌30分鐘，抽濾得到對氨基苯酚產品，60℃減壓烘干，產品收率93.1%，液相色譜面積歸一含量99.5%。

3.2 ?對乙酰胺基酚粗品的合成

向500ml三口瓶內投入上述對氨基苯酚，冰乙酸120g，加入對氨基苯酚1.05當量的乙酸酐，回流條件下反應5小時，反應結束后向反應體系加入純化水120g，鹽酸羥胺0.5g，于室溫攪拌1h，過濾得白色固體，收率82.5%，液相色譜面積歸一含量99.8%。

3.3 ?對乙酰胺基酚的合成

將上述粗品用4倍質量純化水溶解，加入亞硫酸鈉0.5g，活性炭0.5g脫色，升溫溶解，用15%鹽酸調節pH值至5-5.5，過濾，將反應液降至室溫，抽濾，用純化水淋洗濾餅，60℃減壓烘干，即得白色固體對乙酰氨基酚。收率79.2%，液相色譜面積歸一含量99.98%。

產品綜合收率為60.8%，最終產品檢測結果符合中國藥典2020年版下對乙酰氨基酚的質量要求。

參考文獻

[1] ?中國藥典2020年版第二部386頁.

[2] 王洪波，程時標. 對乙酰氨基酚的合成[J]. 化學工程師，2004（3）：25-27.

[3] 嚴新煥，許丹倩，懷哲明. 撲熱息痛合成工藝研究[J]. 中國現代應用藥學，2000，17（1）： 32-33.

[4] 李洪娟， 關聰聰，任小亮，王淑芳，王延吉. 硝基苯加氫一鍋法合成對乙酰氨基苯酚[J]. 化學反應工程與工藝，2017，33（6）： 249-254.