百令膠囊聯合沙美特羅替卡松粉吸入劑治療支氣管哮喘的臨床研究

李劍 趙曉宇

支氣管哮喘（bronchial asthma）簡稱哮喘，是由多種細胞和細胞組分參與的氣道慢性炎癥性疾病，是臨床常見的呼吸道疾病之一，近年來全球患病率呈逐年增加趨勢。據統計，全球至少有3億哮喘患者，到2025年將新增加1億哮喘患者[1]；2013年中國哮喘聯盟發布，14歲以上人群哮喘患病率為1.2%，我國約有3 000萬哮喘患者[2]，給患者、家庭及社會造成沉重的精神壓力與經濟負擔。隨著GINA指南知識的推廣普及，吸入糖皮質激素（ICS）/長效β2受體激動劑（LABA）的聯合使用是目前哮喘治療的基石，使哮喘病情得到較好控制，但哮喘患者的死亡率及急診住院率卻未見顯著改善[3]。因此，新的哮喘治療藥物是當前醫藥領域研究的熱點。百令膠囊是采用生物工程方法分離的冬蟲夏草菌種經低溫發酵精制而成，具有補肺腎、益精氣及擴張支氣管平滑肌、增強腎上腺皮質功能、增強機體免疫功能、抗炎、抗缺氧等作用[4-5]。本研究旨在觀察百令膠囊聯合沙美特羅替卡松粉吸入劑治療支氣管哮喘的臨床效果和安全性，為哮喘的藥物治療提供新選擇。現將研究結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年6月-2019年6月在大連大學附屬新華醫院呼吸科就診的輕到中度支氣管哮喘患者72例，其中男39例，女33例，平均年齡（38.47±9.26）歲，平均病程（11.59±4.72）年。納入標準：（1）符合2016年中華醫學會呼吸病學分會哮喘學組制定《支氣管哮喘防治指南》中的診斷標準[6]；（2）患者年齡18～70歲。排除標準：（1）重度哮喘、職業性哮喘；（2）合并慢性阻塞性肺疾病、合并循環系統疾病、合并其他系統疾病；（3）惡性腫瘤；（4）妊娠或哺乳期婦女；（5）依從性差的患者；（6）已知對本研究藥物成分過敏者。將72例患者按照隨機數字表法分為對照組和治療組，各36例。所有入選患者均自愿并簽署治療知情同意書，本研究經醫院倫理委員會批準通過。

1.2 治療方法 對照組給予沙美特羅替卡松粉吸入劑（生產廠家：英國葛蘭素史克公司，進口藥品注冊證號：H20150324，規格：50 μg∶250 μg），1吸/次，2次/d。治療組在對照組的基礎上聯合百令膠囊（生產廠家：杭州中美華東制藥有限公司，批準文號：國藥準字Z10910036，規格：0.5 g/粒）口服，2 g/次，3次/d。兩組患者均按需使用速效β2受體激動劑萬托林氣霧劑（生產廠家：英國葛蘭素史克公司，進口藥品注冊證號：H20150673，規格：100 μg/撳）。兩組療程均為12周，對所有患者定期進行隨訪，每4周隨訪1次。

1.3 觀察指標與判定標準

1.3.1 臨床療效 比較兩組的臨床療效。根據中華醫學會呼吸病學分會哮喘學組制定的《支氣管哮喘防治指南》中的標準進行評價[6]。臨床控制：哮喘臨床癥狀完全消失或者偶有發作但無需用藥即可緩解，且FEV1值增加35%以上；顯效：哮喘臨床癥狀與治療前比較明顯減輕，且FEV1值增加25%～35%；好轉：哮喘臨床癥狀有所減輕，且FEV1值增加15%～24%；無效：哮喘臨床癥狀和FEV1值無改善甚至加重。總有效=臨床控制+顯效+好轉。

1.3.2 炎癥因子水平 兩組患者分別于治療前和治療12周后于清晨空腹抽取靜脈血5 mL，用酶聯免疫吸附試驗（ELISA）法檢測IL-4、IL-5及IL-13水平，試劑盒購自美國R&D公司，嚴格按照操作說明書進行檢測。

1.3.3 血嗜酸性粒細胞 兩組患者分別于治療前和治療12周后于清晨空腹抽取靜脈血2 mL，采用全自動血細胞分析儀進行靜脈血嗜酸性粒細胞（eosinophil，Eos）計數。

1.3.4 FeNO測定 兩組患者分別于治療前和治療12周后進行FeNO測定。使用一氧化氮分析儀（瑞典Aerocrine公司 NIOX MINO便攜儀），嚴格按照美國胸科學會與歐洲呼吸學會（ATS/ERS）的操作標準：囑患者坐位，用鼻夾夾緊鼻子，盡量呼氣至殘氣位，將口唇包緊過濾器，深吸氣達到肺總量，然后以50 mL/s勻速呼氣，持續10 s，90 s后讀取檢測結果[7]。

1.3.5 肺功能測定 兩組患者分別于治療前和治療12周后，使用肺功能儀（購自德國YAEGER公司）進行測定第一秒用力呼氣容積占預計值百分比（FEV1%pred）、呼氣峰流速占預計值百分比（PEF%pred）。

1.3.6 哮喘控制測試（ACT）評分 應用ACT評分對哮喘控制水平進行評估，包括5個問題，涉及日間、夜間癥狀，以及哮喘急救藥物的使用情況等。每個問題按程度1～5分評分，然后相加得出總分。ACT等于25分為完全控制，ACT在20～24分為良好控制，ACT＜20分為未控制。兩組患者分別于治療前和治療12周后如實填寫ACT問卷。

1.3.7 不良反應 統計兩組患者治療期間的不良反應發生情況。

1.4 統計學處理 采用SPSS 19.0統計軟件進行數據分析，計數資料用率（%）表示，兩組間比較采用χ2檢驗；計量資料用（±s）表示，組間比較采用t檢驗，組內比較采用配對t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 對照組男19例，女17例，平均年齡（37.46±9.68）歲，平均病程（11.28±4.54）年；治療組男20例，女16例，平均年齡（38.94±10.05）歲，平均病程（12.16±5.12）年。兩組患者的性別、年齡、病程比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 兩組患者臨床療效比較 治療后，治療組總有效率為97.22%，高于對照組的86.11%，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

2.3 兩組治療前后炎癥因子水平比較 治療后，兩組患者血清IL-4、IL-5及IL-13水平均較治療前顯著降低，差異均有統計學意義（P＜0.05）；且治療后治療組患者上述炎癥因子水平均明顯低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

2.4 兩組治療前后血嗜酸性粒細胞比例和FeNO比較 治療后，兩組患者血嗜酸性粒細胞比例和FeNO均較治療前顯著降低，差異均有統計學意義（P＜0.05）；且治療后治療組患者上述指標均明顯低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

2.5 兩組治療前后肺功能和ACT評分比較 治療后，兩組患者FEV1%pred、PEF%pred、ACT評分均較治療前顯著升高，差異均有統計學意義（P＜0.05）；且治療后治療組患者上述指標均明顯高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表4。

表2 兩組治療前后炎癥因子水平比較[pg/mL，（±s）]

表2 兩組治療前后炎癥因子水平比較[pg/mL，（±s）]

*與治療前比較，P＜0.05；#與對照組治療后比較，P＜0.05。

表3 兩組治療前后血嗜酸性粒細胞比例和FeNO比較（±s）

表3 兩組治療前后血嗜酸性粒細胞比例和FeNO比較（±s）

*與治療前比較，P＜0.05；#與對照組治療后比較，P＜0.05。

表4 兩組治療前后肺功能和ACT評分比較（±s）

表4 兩組治療前后肺功能和ACT評分比較（±s）

*與治療前比較，P＜0.05；#與對照組治療后比較，P＜0.05。

2.6 兩組不良反應比較 治療期間兩組患者均未出現藥物相關的不良反應和毒副作用，安全性較高。

3 討論

支氣管哮喘是由多種細胞（包括嗜酸性粒細胞、肥大細胞、T淋巴細胞、中性粒細胞、氣道上皮細胞）和細胞組分（包括多種細胞因子和炎癥介質）參與的氣道慢性炎癥性疾病[6]。支氣管哮喘的本質是氣道慢性炎癥，但具體發病機制十分復雜，至今尚未完全清楚，被認為是T淋巴細胞介導的變態反應所導致的氣道炎癥性疾病[8]。Th1/Th2免疫調節失衡在哮喘發病過程中起著重要作用，主要表現為Th2細胞數目增多及功能亢進。過度活化增殖的Th2細胞可分泌IL-4、IL-5、IL-13等炎癥介質，從而趨化募集嗜酸性粒細胞、誘導肥大細胞脫顆粒、誘導B淋巴細胞過度活化增殖以及IgE釋放、刺激氣道柱狀上皮細胞向杯狀上皮細胞化生導致黏液過度分泌，最終導致哮喘氣道慢性炎癥的發生與發展，也是導致氣道重塑的重要原因[9]。

目前吸入性治療已成為治療哮喘的首選用藥方法。沙美特羅替卡松粉吸入劑的主要成分是沙美特羅和丙酸氟替卡松。沙美特羅是一種長效β2受體激動劑，通過增加細胞內cAMP起到松弛氣道平滑肌的作用，且抑制肥大細胞釋放組胺、白三烯、前列腺素D2等炎癥介質[10]；丙酸氟替卡松是一種吸入糖皮質激素，通過干擾花生四烯酸代謝、抑制嗜酸性粒細胞的趨化與活化等發揮強大的抗炎作用[11]。兩者聯合使用具有抑制氣道炎癥和緩解支氣管痙攣的雙重作用，在多種機制上協同增效[12]，具有顯著的臨床效果。吸入糖皮質激素（ICS）和長效β2受體激動劑（LABA）的聯合應用使哮喘的臨床控制水平有較大幅度的提高，但哮喘患者的受益卻仍然有限[3]，嚴重影響患者的身體健康和生活質量。

支氣管哮喘屬于祖國傳統醫學“哮證”“喘證”范疇。中醫學理論認為，脾肺腎虛、痰濕內蘊是支氣管哮喘之本，正氣不足是支氣管哮喘反復發作的內因[13-14]。百令膠囊的主要成分是D2甘露醇、蟲草酸、載體生物堿、19種氨基酸、多種維生素及微量元素，與天然蟲草的藥理作用基本一致[15]。百令膠囊屬于中醫補益劑，具有補肺腎、益精氣及止咳化痰之功效。現代藥理學研究表明，百令膠囊具有平喘、增強腎上腺皮質功能、雙向免疫調節、抗氧化等作用[16-17]，能夠減輕哮喘患者的氣道炎癥，具有一定的改善氣道重構的作用[18]。此外，研究發現百令膠囊還能通過下調嗜酸性粒細胞趨化因子，減少支氣管壁嗜酸性粒細胞浸潤，從而減輕氣道炎癥，降低氣道高反應性[19-20]。

本臨床研究中，兩組治療后血中IL-4、IL-5和IL-13等炎癥因子水平，以及血嗜酸性粒細胞比例、FeNO均較治療前明顯降低（P＜0.05），且治療組上述指標降低更加明顯（P＜0.05）；說明百令膠囊通過糾正Th1/Th2免疫失衡，抑制Th2細胞功能，以及降低氣道黏膜的嗜酸性粒細胞浸潤，從而有效減輕哮喘患者的氣道炎癥。與治療前比較，治療后兩組患者肺功能（FEV1%pred、PEF%pred）、ACT評分均顯著改善（P＜0.05），且治療組改善更加顯著（P＜0.05）；此外，治療組的臨床總有效率明顯高于對照組（P＜0.05）；結果說明百令膠囊聯合沙美特羅替卡松粉吸入劑治療支氣管哮喘可有效提升臨床療效，改善哮喘患者的肺功能，提高哮喘患者的臨床控制水平。本臨床研究中兩組哮喘患者均未發生明顯藥物不良反應，兩種藥物的聯合應用并未增加毒副作用，故安全性好。

綜上所述，百令膠囊聯合沙美特羅替卡松粉吸入劑治療支氣管哮喘臨床效果好，可有效減輕哮喘氣道炎癥，明顯改善肺功能，提高哮喘臨床控制水平，安全性好，值得臨床推廣應用。