呼出氣一氧化氮水平與嬰幼兒喘息的關系

陳倩 車大鈿

摘 要 目的：探討呼出氣一氧化氮（exhaled nitric oxide， FeNO）水平與嬰幼兒喘息的關系。方法：選取90例≤3歲患兒，分為喘息組、反復喘息組和慢性咳嗽組，分別測定并比較各組患兒的FeNO水平。結果：反復喘息組患兒的FeNO、血清總免疫球蛋白E水平和過敏性鼻炎罹患率均顯著高于喘息組患兒（P均<0.05），喘息組患兒的FeNO水平也顯著高于慢性咳嗽組患兒（P<0.05）。FeNO水平與血清總免疫球蛋白E水平和過敏性鼻炎均具有相關性。結論：FeNO水平可用于評估呼吸道炎癥反應、預測哮喘發作和評估糖皮質激素治療效果，有助于嬰幼兒哮喘的早期診斷和治療。

關鍵詞 呼出氣一氧化氮 喘息性疾病 嬰幼兒

中圖分類號：R725.6； R443.6 文獻標志碼：B 文章編號：1006-1533（2020）21-0007-03

The relationship between exhaled nitric oxide level and infant wheezing diseases

CHEN Qian， CHE Datian*

（Department of VIP， Shanghai Childrens Hospital， Shanghai Jiao Tong University， Shanghai 200040， China）

ABSTRACT Objective： To discuss the relationship between exhaled nitric oxide （FeNO） level and infant wheezing diseases. Methods： The clinical data from 90 cases of infants up to 3 years old were collected and they were divided into a recurrent wheezing group， a wheezing group and a chronic cough group. Their FeNO levels were determined and compared. Results： The levels of FeNO and serum total IgE and the incidence of allergic rhinitis were significantly higher in the recurrent wheezing group than the wheezing group and in the wheezing group than the chronic cough group. There was correlation between the levels of FeNO and serum total IgE and the incidence of allergic rhinitis. Conclusion： The FeNO level can be used to evaluate the inflammatory response of respiratory tract and the therapeutic effect of steroid and predict the onset of asthma， which is helpful for clinicians to early diagnose and treat infant asthma.

KEy WORDS exhaled nitric oxide； wheezing diseases； infants

近年來，兒童支氣管哮喘發病率持續上升。持續性哮喘患兒在學齡前時期通常存在反復喘息的癥狀。按照現有標準，嬰幼兒喘息的表型分為[1]——①早期一過性喘息：與早產、母親吸煙相關，無特應性體質，3歲后喘息不再發作，預后好；②早期持續性喘息：與病毒感染密切相關，通常無特應性體質，喘息可持續至3歲以上，一般6歲后不再發作；③遲發型喘息：為真正意義上的哮喘，是一種以可逆性氣流受限為特征的氣道慢性非特異性炎癥疾病，多與特應性體質相關。然而，對于≤3歲嬰幼兒的喘息，臨床醫生通常不能區分其喘息癥狀是短暫性的還是早期持續性哮喘的臨床表現。

慢性呼吸道炎癥反應是導致呼吸道高反應性及喘息反復發作的主要病理生理學基礎。當前用于評估呼吸道炎癥反應的技術包括纖維支氣管鏡黏膜活檢、支氣管肺泡灌洗術和誘導痰分析法等，但有創性、耐受性差和較高的花費等使它們很難成為常規檢查方法。支氣管激發試驗也具有一定的侵襲性，且存在誘發支氣管痙攣的風險。此外，肺功能受到很多因素的影響，且有研究發現肺功能檢測值與氣道炎癥反應之間沒有顯著的相關性[2]。因此，臨床上需尋找一種可無創、簡便地評估呼吸道炎癥反應的生物標志物。呼出氣一氧化氮（exhaled nitric oxide， FeNO）是目前國際上公認的嗜酸性粒細胞性氣道炎癥的生物標志物[3]，其水平測定具有無創、簡便、快捷、安全和可重復性好等特點。

對于≤5歲幼兒、尤其是≤3歲嬰幼兒喘息性疾病，由于缺乏實際可行的診斷工具，FeNO水平測定的臨床意義可能更大[4]。目前，在預測嬰幼兒喘息發展成哮喘方面主要是應用哮喘預測指數等預測工具[4-5]，對哮喘早期診斷的手段尚顯不足。本研究探討FeNO水平與嬰幼兒喘息的關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年6月—2019年6月在上海市兒童醫院特需門診就診的符合納入標準的90例≤3歲患兒，分為喘息組、反復喘息組和慢性咳嗽組，每組各30例。喘息組患兒每年喘息發作<4次，且胸部影像學表現正常；反復喘息組患兒每年喘息發作≥4次，但胸部影像學表現正常；慢性咳嗽組患兒以咳嗽為主要癥狀，不伴有喘息，且胸部影像學表現正常。研究已排除存在先天性疾病、遺傳性疾病、自身免疫性疾病、嚴重感染甚至呼吸衰竭的患兒。

1.2 研究方法

比較、分析3組患兒的年齡、性別、外周血嗜酸細胞比例、血清總免疫球蛋白E水平、FeNO水平和特應性皮炎、過敏性鼻炎的罹患率。

1.3 統計學方法

采用SPSS 17.0軟件對研究數據進行統計學分析。正態分布的計量資料用均數±標準差表示，采用t檢驗；分類資料用例數表示，采用χ2檢驗。P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 喘息組和反復喘息組患兒的相關指標值比較

與喘息組患兒相比，反復喘息組患兒的年齡、性別、外周血嗜酸細胞比例和特應性皮炎罹患率均沒有顯著差異（P均>0.05，表1），但血清總免疫球蛋白E和FeNO水平均顯著更高（P均<0.05），過敏性鼻炎罹患率也顯著更高（P<0.05）。

2.2 喘息組和慢性咳嗽組患兒的相關指標值比較

與慢性咳嗽組患兒相比，喘息組患兒的年齡、性別、外周血嗜酸細胞比例、血清總免疫球蛋白E水平和過敏性鼻炎、特應性皮炎的罹患率均沒有顯著差異（P均>0.05，表2），但FeNO水平顯著更高（P<0.05）。

3 討論

一氧化氮由一氧化氮合酶（nitric oxide synthetase， NOS）作用于底物L-精氨酸所生成。根據來源，可將NOS分為神經型、內皮型和誘導型NOS 3種亞型[6]。人體正常生理過程中所需的一氧化氮主要來源于神經型和內皮型NOS，病理狀態下FeNO水平增高主要由誘導型NOS所致，機制為：氣道存在炎癥時，炎性細胞因子和炎癥介質可誘導氣道上皮細胞生成大量的誘導型NOS，從而產生大量一氧化氮[7]，局部一氧化氮水平增高又會加重炎癥反應[8]。Jang等[9]的研究證實，在哮喘患兒中，嗜酸性粒細胞、肥大細胞、炎性細胞因子（白細胞介素-4、白細胞介素-13等）和炎癥介質（免疫球蛋白E等）均能刺激上皮細胞產生一氧化氮，使FeNO水平增高，且患兒的過敏因素越多，其FeNO水平越高。

1993年國外首次報告，FeNO水平可用于評估呼吸道炎癥反應[10]。2011年美國胸科學會發布了《呼出氣一氧化氮水平臨床應用指南》[3]：對于初診的有喘息等呼吸系統癥狀的患者，利用FeNO水平可判斷其炎癥類型及預測糖皮質激素治療的反應性，認為FeNO水平測定是一種方便、快捷的哮喘管理工具，肯定了FeNO水平作為呼吸道炎癥反應生物標志物的臨床應用價值。該指南推薦應用FeNO水平測定來診斷嗜酸性氣道炎癥、判斷糖皮質激素治療的可能性，以及在缺乏客觀證據的情況下支持哮喘的診斷。

3.1 FeNO水平可用于評估呼吸道炎癥反應，預測哮喘發作

Wildhaber等[11]和Franklin等[12]的研究發現，喘息嬰幼兒的單次FeNO水平高于健康嬰幼兒。單次FeNO水平增高可能提示嬰幼兒有罹患特應性哮喘的風險。有研究顯示，在至3歲時仍反復喘息的嬰幼兒中，單次FeNO水平顯著高于無喘息的嬰幼兒，經歷過哮喘急性加重期的嬰幼兒的單次FeNO水平也顯著高于未經歷過哮喘急性加重期的嬰幼兒[13]。利用單次FeNO水平>30×10-9 mol/L預測嬰幼兒至3歲時仍持續喘息（不論誘發因素）的敏感性為77%、特異性為94%，預測哮喘急性加重的敏感性為84%、特異性為78%。聯合利用單次FeNO水平>30×10-9 mol/L和哮喘預測指數陽性來預測哮喘發作的風險及其持續時間可能更準確。在預測喘息嬰幼兒在3歲時哮喘發作的風險及其持續時間上，單次FeNO水平較支氣管擴張試驗或哮喘預測指數更敏感。Singer等[14]通過對391例3 ～ 47月齡嬰幼兒的長期隨訪發現，日后發生哮喘的嬰幼兒的FeNO水平高于日后未發生哮喘的嬰幼兒，且嬰幼兒FeNO水平每增高5×10-9 mol/L，日后發生哮喘的風險就提高2.44倍。本研究發現，反復喘息患兒的FeNO水平顯著高于喘息患兒，而喘息患兒的FeNO水平又顯著高于慢性咳嗽患兒。因此，我們建議可聯合利用FeNO水平和哮喘預測指數來預測喘息嬰幼兒發生哮喘的風險，這有助于早期發現和診斷嬰幼兒哮喘。

FeNO水平與痰嗜酸性粒細胞、血嗜酸性粒細胞、血清嗜酸性粒細胞的陽離子蛋白和血清免疫球蛋白E水平相關[15-16]。因此，FeNO水平被認為是以經輔助型T細胞2介導的氣道炎癥、嗜酸細胞增多和對吸入糖皮質激素治療有反應為特征的常見哮喘內質型的生物標志物[17]，可用來幫助在有反復喘息癥狀的學齡前兒童中早期識別哮喘患兒。FeNO水平的高低還與哮喘癥狀的嚴重程度相關[17]。本研究也發現，對于反復喘息嬰幼兒，FeNO水平與血清總免疫球蛋白E水平具有相關性。

3.2 FeNO水平可用作評估喘息患兒病情控制程度的重要工具

Payne等[18]的研究發現，難治性哮喘患兒在吸入糖皮質激素治療6 h后FeNO水平開始下降，規范吸入糖皮質激素治療3 ～ 4周后FeNO水平降至平臺期。這些患兒吸入糖皮質激素治療后，肺功能指標值和FeNO水平均獲改善。反復喘息患兒吸入糖皮質激素治療4周后，FeNO水平也顯著降低[19]。Li等[20]的研究亦發現，反復喘息患兒的FeNO水平顯著增高，而經吸入糖皮質激素治療后，FeNO水平降低。張影菊等[21]的研究顯示，存在過敏因素的反復喘息患兒的FeNO水平顯著增高，他們經丙酸氟替卡松吸入氣霧劑（輔舒酮）連續治療3個月后，FeNO水平逐漸降低至接近正常水平，而安慰組患兒因氣道內的炎癥沒有得到控制，FeNO水平一直位于較高的水平。FeNO水平可用作評估喘息患兒病情控制程度的重要工具，幫助臨床醫生更好地監測患兒病情，選擇治療方案，決定用藥時間。

4 結語

綜上所述，FeNO水平可用于評估呼吸道炎癥反應、預測哮喘發作和評估糖皮質激素治療效果，幫助臨床醫生早期診斷和治療嬰幼兒哮喘。FeNO水平測定具有無創、接受性高等特點，這也有利于其在臨床上的推廣應用。不過，迄今關于FeNO水平在嬰幼兒哮喘診治中的應用研究的數量偏少，亟需進行大樣本量的前瞻性、多中心臨床研究，以明確FeNO水平在嬰幼兒哮喘診治中的價值和地位。

參考文獻

[1] Martinez FD， Wright AL， Taussig LM， et al. Asthma and wheezing in the first six years of life. The Group Health Medical Associates [J]. N Engl J Med， 1995， 332（3）： 133-138.

[2] Spergel JM， Fogg MI， Bokszczanin-Knoasala A. Correlation of exhaled nitric oxide， spirometry and asthma symptoms [J]. J Asthma， 2005， 42（10）： 879-883.

[3] Dweik RA， Boggs PB， Erzurum SC， et al. An official ATS clinical practice guideline： interpretation of exhaled nitric oxide levels （FENO） for clinical applications [J]. Am J Respir Crit Care Med， 2011， 184（5）： 602-615.

[4] 葉翔. 支氣管哮喘的最新治療研究進展[J]. 實用心腦肺血管病雜志， 2014， 22（7）： 5-7.

[5] 中華醫學會兒科學分會呼吸學組， 《中華兒科雜志》編輯委員會. 兒童支氣管哮喘診斷與防治指南[J]. 中華兒科雜志， 2008， 46（10）： 745-753.

[6] Gaston B， Drazen JM， Loscalzo J， et al. The biology of nitrogen oxides in the airways [J]. Am J Respir Crit Care Med， 1994， 149（2 Pt 1）： 538-551.

[7] Ricciardolo FL， Sterk PJ， Gaston B， et al. Nitric oxide in health and disease of the respiratory system [J]. Physiol Rev， 2004， 84（3）： 731-765.

[8] Coleman JW. Nitric oxide in immunity and inflammation [J]. Int Immunopharmacol， 2001， 1（8）： 1397-1406.

[9] Jang WN， Park IS， Choi CH， et al. Relationships between exhaled nitric oxide and atopy profiles in children with asthma[J]. Allergy Asthma Immunol Res， 2013， 5（3）： 155-161.

[10] Moncada S， Higgs A. The L-arginine-nitric oxide pathway [J]. N Engl J Med， 1993， 329（27）： 2002-2012.

[11] Wildhaber JH， Hall GL， Stick SM. Measurements of exhaled nitric oxide with the single-breath technique and positive expiratory pressure in infants [J]. Am J Respir Crit Care Med， 1999， 159（1）： 74-78.

[12] Franklin PJ， Turner SW， Mutch RC， et al. Comparison of single-breath and tidal breathing exhaled nitric oxide levels in infants [J]. Eur Respir J， 2004， 23（3）： 369-372.

[13] Elliott M， Heltshe SL， Stamey DC， et al. Exhaled nitric oxide predicts persistence of wheezing， exacerbations， and decline in lung function in wheezy infants and toddlers [J]. Clin Exp Allergy， 2013， 43（12）： 1351-1361.

[14] Singer F， Luchsinger I， Inci D， et al. Exhaled nitric oxide in symptomatic children at preschool age predicts later asthma[J]. Allergy， 2013， 68（4）： 531-538.

[15] Sivan Y， Gadish T， Fireman E， et al. The use of exhaled nitric oxide in the diagnosis of asthma in school children [J]. J Pediatr， 2009， 155（2）： 211-216.

[16] Covar RA， Szefler SJ， Martin RJ， et al. Relations between exhaled nitric oxide and measures of disease activity among children with mild-to-moderate asthma [J]. J Pediatr， 2003， 142（5）： 469-475.

[17] Ferraro V， Carraro S， Bozzetto S， et al. Exhaled biomarkers in childhood asthma： old and new approaches [J/OL]. Asthma Res Pract， 2018， 4： 9 [2020-01-20]. doi： 10.1186/s40733-018-0045-6.

[18] Payne DN， Adcock IM， Wilson NM， et al. Relationship between exhaled nitric oxide and mucosal eosinophilic inflammation in children with difficult asthma， after treatment with oral prednisolone [J]. Am J Respir Crit Care Med， 2001， 164（8 Pt 1）： 1376-1381.

[19] Wildhaber JH， M？ller A， Hall GL， et al. Levels of exhaled nitric oxide in recurrently wheezy infants are decreased following inhaled steroid therapy [J]. Schweiz Med Wochenschr， 2000， 130（15）： 529-534.

[20] Li Y， Wu R， Tian Y， et al. Fraction of exhaled nitric oxide and soluble receptors for advanced glycation end products are negatively correlated in children with recurrent wheezing [J]. Asian Pac J Allergy Immunol， 2017， 35（1）： 33-37.

[21] 張影菊， 徐大琴. 吸入糖皮質激素對3-5歲反復喘息兒童呼出氣一氧化氮的影響[J]. 現代醫院， 2014， 14（11）： 52-54； 57.