賴氨酸乙?；c相關疾病研究

趙恒，林章

（福建師范大學南方生物醫學研究中心；福建省天然免疫生物學重點實驗室，福建 福州 350013）

賴氨酸乙?；窃谡婧思毎麕缀跛屑毎^程中都涉及的翻譯后修飾[1]，其中主要包括中心代謝、染色質重塑、轉錄激活、蛋白質穩定化和亞細胞定位等[2]。賴氨酸乙酰化反應主要是組蛋白/賴氨酸乙酰轉移酶（HATs/KATs）能夠將賴氨酸殘基乙酰化，也能在組蛋白/賴氨酸去乙?；福℉DACs/KDACs）作用下去除[3]，同時在線粒體基質中也可以發生非酶促反應的乙酰化或去乙?；^程。酶促乙酰化過程是通過HAT將乙?；鶑腁cCoA轉移到賴氨酸殘基中的ε氨基而發生的；相反去乙?；^程通過使用Zn2+作為輔因子的HDAC或由Sirtuins（沉默信息調節因子）從賴氨酸殘基上除去乙?；鵞4]。

在生物細胞過程中廣泛存在不同的KAT和HDAC，而細胞中由于KAT/HDAC差異引起賴氨酸乙酰化或去乙酰化可能是導致多種疾病發生的原因。目前根據報道與賴氨酸乙?；蛉ヒ阴；嚓P的疾病主要有癌癥、發育異常相關的疾病、心血管疾病、糖尿病、神經退行性疾病（阿爾茨海默氏病[AD]、帕金森氏?。?、病毒感染等。

1 賴氨酸乙酰化對癌癥影響

癌癥中賴氨酸乙酰化對調節蛋白質功能和定位起重要作用。現已經報道有KAT/HDAC和賴氨酸乙?；庾x器的失控有關，例如腫瘤抑癌基因p53受到乙?；揎椪{節[5]。CBP/p300與前列腺癌細胞、神經膠質瘤、黑色素瘤細胞、腎細胞癌有關；GC5N已被證明參與了白血病細胞和神經母細胞瘤細胞、T細胞淋巴瘤中的PCAF、肺腺癌、前列腺癌等；Tip60與乳腺癌細胞；鱗狀細胞癌等有關[6]。其中還包括HDAC6的失調可調節血管生成、細胞遷移和趨化性，以及促進前列腺癌中基因的表達。SIRT3負面調節活性氧的產生與HIF1a的穩定性；SIRT1可以促進p53的蛋白酶體降解，并負調控c-MYC目標基因[4]。因此，對乙酰化蛋白進行靶向治療成為腫瘤治療新思路。

目前KAT、I/II類HDAC、Sirtuins和Bromodomain（溴結構域）抑制劑已經作為抗癌產品，其中HDAC抑制劑可歸為5類化合物的成員：苯甲酰胺、環狀四肽、異羥肟酸酯、短鏈脂肪（脂肪族）酸和去乙?；敢种苿?。HDAC抑制劑伏立諾他（Vorinostat）、羅米地辛（Romidepsin）和貝利司他（Belinostat）已被美國食品藥品監督管理局批準用于某些T細胞淋巴瘤，帕比司他（Panobinostat）已被批準用于多發性骨髓瘤。短鏈脂肪酸、丙戊酸（VPA）、丁酸和苯基丁酸是HDAC I和II類的弱抑制劑，VPA已注冊用于雙相情感障礙和癲癇的治療，并已與其他短鏈脂肪酸HDAC抑制劑作為抗癌藥一起用于皮膚T細胞淋巴瘤的治療。盡管尚未完全確定所有抑制劑的作用機理，但HDAC抑制劑可調節免疫反應，誘導細胞周期停滯、凋亡、分化和細胞死亡、并減少血管生成，其他HDAC抑制劑也正在臨床上用于治療血液和實體惡性腫瘤[7]。

2 賴氨酸乙?；瘜γ庖呦到y影響

HDACs（1，2和3）與免疫應答和免疫信號的調節有關，賴氨酸乙酰化通過靶向組蛋白/非組蛋白來調節負向/正向干擾素與TLR信號傳導，在病原體感染、抗原和慢性炎癥中均有該種反應參與。此外賴氨酸乙酰化在脂質代謝調節和有毒脂質介質積累中，參與了一種被稱為Inmunometabolic（免疫代謝）調節的過程，這表明賴氨酸乙酰化在肥胖癥和相關代謝性疾病（KAT和HDAC調節中）起著核心作用，其主要是通過調節胰島素信號級聯反應中蛋白質（包含涉及葡萄糖、脂質和碳代謝其他蛋白質）乙酰化來提高胰島素敏感性[8]。

賴氨酸乙酰化和去乙?；苍诓《靖腥舅拗骷毎邪l揮作用。人類免疫缺陷病毒（HIV）感染可穩定微管并促進宿主細胞中的微管蛋白乙酰化，因此HDAC6過表達抑制了HIV感染。在甲型流感病毒感染過程中HDAC6起到抑制作用，HDAC6通過乙?；⒐芟抡{病毒組分并向宿主細胞膜的轉運。HDACs抑制劑也已被用于抗病毒（如Vorinostat），它能夠消除接受抗逆轉錄病毒療法的患者的HIV-1潛伏期[9]。

3 賴氨酸乙酰化對神經性疾病的影響

阿爾茨海默氏?。ˋD）是一種典型的精神性疾病。阿爾茨海默氏?。ˋD）中Tau的乙?；瘯魅鮐au的穩定作用，促進病理性Tau聚集，因此Tau中Lys-174乙?；驯淮_定為AD的早期標記[10]。HDAC6能夠去除這種修飾，當小鼠中HDAC6沉默時，所有組織中α微管蛋白都被高度乙酰化，這些突變體顯示出免疫反應受損、活動過度、焦慮降低和抑郁降低[11]。

另一種神經退行性疾病帕金森氏病，該疾病能夠影響中樞神經系統的運動系統。LRRK2（富含亮氨酸的重復激酶2）基因的突變是該病最常見的遺傳來源，基于微管的軸突運輸不完善也可能是疾病形成的原因之一[12]。與此相關LRRK2與β微管蛋白直接相互作用并抑制α微管蛋白乙酰化，這表明在正常細胞環境中該激酶充當微管乙?；呢撜{節劑[13]。與野生型LRRK2相反，攜帶帕金森氏病相關突變的兩個突變體能夠形成絲狀亞細胞結構，而表達ATAT1或抑制HDAC6可阻止此類結構的形成。此外，微管蛋白乙?；€與其他神經系統疾病如腓骨肌萎縮癥（Charcot-Marie-Tooth）和杭廷頓氏舞蹈?。℉untington?。┫嚓P，其中HDAC6能夠抑制細胞內囊泡運輸[14]。

抑制劑治療上，HDACs抑制劑的臨床試驗主要集中在癌癥治療上，并對其他非惡性疾病，如骨質疏松癥、脊髓性肌萎縮癥、阿爾茨海默氏病（AD）、帕金森氏癥和亨廷頓氏病也具有潛在作用，此類抑制劑還可以顯著增強小鼠的記憶形成和突觸可塑性[15]。

4 賴氨酸乙酰化對發育/心血管生理影響

人體中幾種HDAC/KAT的突變也與發育異常有關。SMC3和HDAC8基因的突變與Cornelia de Lange綜合癥有關，而編碼SMC3乙酰轉移酶的ESCO2基因的突變與闊拇指綜合癥（Rubinstein - Taybi綜合癥）有關。此外，Rubinstein Taybi綜合癥是由EP300和CREBBP中的突變產生的；KAT6A突變與發育遲緩和智力殘疾有關[16]；生殖器髕骨綜合癥（Genitopatellar綜合癥）和瞼裂狹小-智力障礙障綜合癥（Ohdo綜合癥）則由KAT6B的突變引起[15]。

在心臟中賴氨酸乙酰化在維持氧化還原平衡、心臟底物選擇和生物能表現中有著重要作用。HDAC抑制劑已被證明可以降低壓力超負荷驅動的間質性心肌纖維化，并逆轉Hop轉基因小鼠中出現的心房纖維化和心律不齊性[17]。賴氨酸乙?；驯淮_定為心臟蛋白水解活性的內源性調節劑，抑制HDACs可以有效改變20S蛋白酶體復合物的乙酰化特性，并增強健康、不健康的鼠類和人心肌的蛋白水解功能。因此，可以說HDAC抑制劑可以調節心臟的蛋白酶體功能[18]。

5 結論

賴氨酸乙?；?去乙酰化在生物過程中至關重要，在機體中由于乙酰化或去乙?；鸬募膊∫灿泻芏啵@些具體的生物過程還有很多問題需要解決。隨著蛋白組學的不斷發展及高分辨率質譜出現，為鑒定和定量乙酰化/去乙酰化提供了新方法，這對了解疾病以及治療和診斷提供極大幫助，技術進步豐富了對這一領域生物過程的認知，為疾病的治療提供更多的可能性。其次，在抑制劑的篩選上，目前的抑制劑都具有非常全面的作用，因此會影響所有乙?；陌械鞍?，進而對細胞骨架的組織、自噬、RNA加工和穩定性、蛋白質折疊、蛋白質聚集、蛋白質降解、蛋白質-蛋白質相互作用等產生影響，甚至它們還會影響PTM、如琥珀?；?、丙?；⒎核鼗土姿峄?。為此，當前主要目標是開發與其他藥物或放療結合使用的新抑制劑，其能夠有確定的靶標，達到增強治療效果而沒有副作用或副作用極小的目的。