uNGAL對老年冠心病患者對比劑腎病的早期評估

申新新，張大紅，王 震，韓 巍，劉 君，譚慧蓮

(河北醫科大學第一醫院 心內科，河北 石家莊 050031)

對比劑腎病(CIN)是指在排除其他原因引起的腎損傷條件下，應用造影劑后48～72小時內血清肌酐水平較基線增加0.5 mg/dL(44.2 μmol/L)或相對值升高25%[1]。由于經皮冠狀動脈介入術(PCI)應用的不斷發展，CIN的發生率呈逐年上升趨勢，已成為醫院內獲得性急性腎損傷的第三大原因，并且CIN已成為冠狀動脈造影及冠狀動脈支架置入術后最常見的并發癥之一[2-5]。由于涉及多種危險因素，CIN的發病率為0%～24%[6]。已存在慢性腎臟疾病是CIN最重要、最常見的危險因素[7]，對于既往有腎功能損害或具有某些危險因素，如慢性腎臟病、糖尿病、高齡和應用腎毒性藥物的患者，CIN發病率可能高達25%[5, 8]。由于CIN早期往往是無癥狀的，且缺乏具有早期診斷價值的生物標志物，常導致診斷的延遲或漏診。目前臨床常用血清肌酐(Scr)水平作為衡量患者腎功能的診斷標準，但Scr常于介入術后48～72 h才會明顯升高，并且Scr是反映腎小球功能的指標，其用于反映主要由腎小管損傷導致的CIN具有一定局限性[9]。中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白(NGAL)是脂質運載蛋白家族的成員，其在缺血再灌注損傷的早期階段由內皮細胞、平滑肌細胞、腎小管細胞和活化的中性粒細胞快速釋放[10-11]。有研究認為NGAL為CIN早期診斷的理想生物標志物[12]，但關于老年冠心病患者擇期行介入治療后尿中性粒細胞明膠酶相關載脂蛋白(uNGAL)水平變化的研究較少。本研究主要以擇期行冠狀動脈造影術及PCI術的老年冠心病患者為研究對象，分析uNGAL隨時間的水平變化及其在CIN早期診斷中的價值。

1 資料與方法

1.1病例選擇 2017年6月至2019年1月間于我院心內科住院診斷為冠心病(CHD)并擇期冠狀動脈造影及PCI術的患者348例。其中男性208例，女性140例。按照世界衛生組織最新年齡段劃分標準，≥60歲的患者為老年組，<60歲的患者為中青年組。其中老年組148例，男性82例，女性66例；中青年組200例，男性126例，女性74例。排除標準：①有腎移植、一側腎臟切除病史、維持性血透或腹透、急性腎衰竭、泌尿系感染患者、慢性腎臟病患者[eGFR<60 ml/(1.73 m2·min)]； ②圍手術期出現血流動力學紊亂者； ③伴不明原因的發熱、感染未控制、惡性腫瘤、外周血管疾病者； ④2周內靜脈使用過造影劑或1周內使用過腎臟毒性藥物者； ⑤造影劑過敏者； ⑥左心室射血分數<30%，心源性休克，急性肺水腫者。

所有患者入院后完善Scr檢查，并視為腎功能的基礎指標，應用含碘造影劑24小時內，在排除其他引起腎功能損害因素的條件下，Scr從基線增加≥25%或絕對值升高>0.5 mg/dl認定為CIN。按照術后患者是否發生CIN將患者分為CIN組(58例)和非CIN組(290例)。

1.2研究方法 所有患者的PCI均由經驗豐富的術者進行，根據冠狀動脈狹窄情況選擇是否置入支架。術中均應用等滲非離子型造影劑碘克沙醇(商品名為威視派克，由上海通用電氣藥業有限公司生產)。

所有患者于入院后第2天清晨空腹采集血液及尿液標本行血常規、Scr、血糖、血脂(包括總膽固醇、低密度脂蛋白、甘油三酯)、uNGAL等相關術前檢查，由于uNGAL為CIN早期診斷的理想生物標志物，有研究表明其在術后3～4 h即出現相應變化[12-13]，故本研究于介入治療術后4、24 h再次測定Scr、uNGAL。Scr水平測定儀器由貝克曼庫爾特生物醫學株式會社提供，應用AU5800系列全自動生化分析儀檢測。患者uNGAL 水平分析儀及試劑由南京諾爾曼生物技術有限公司提供，采用散射比濁法進行檢測。CIN風險評估(Merhan評分)[12]:即慢性心力衰竭(NYHA分級Ⅲ級/Ⅳ級，或肺水腫)，低血壓[在介入治療術后24小時內收縮壓≤80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)至少1小時，需要使用升壓藥物支持]，主動脈內球囊反搏，記5分；年齡>75歲，記4分；貧血(基線血細胞比容值男性<39%，女性<36%)及糖尿病，記3分；eGFR在40～60 ml/(min·1.73 m2)記2分，在20～40 ml/(min·1.73 m2)記4分，在<20 ml/(min·1.73 m2)記6分；每使用100 ml造影劑記1分。≤5分為低危患者，6～10分為中危患者，11～16分為高危患者，≥16分為極高危患者。

2 結 果

2.1基線資料 本研究中，348例患者均完成擇期冠狀動脈造影術或PCI術及樣本采集、數據測定，男性208例，女性140例；58例為CIN組， 290例為非CIN組，CIN總體發生率為16.67%。CIN組年齡、糖尿病病史、Merhan評分、支架置入術和應用造影劑劑量均高于非CIN組，而eGFR在CIN組低于非CIN組，見表1。

2.2兩組Scr及uNGAL水平比較 兩組術后24 h Scr水平與術前相比差異有統計學意義(P<0.05)；uNGAL水平在術后4 h及24 h與術前相比差異均有統計學意義(P均<0.05)，見表2。

2.3老年組Scr及uNGAL水平比較 老年患者中CIN組共34例，CIN的發生率為22.97%。老年患者中兩組術后24 h Scr水平差異有統計學意義(P<0.05)，uNGAL水平在術后4 h及24 h差異均有統計學(P<0.05)，見表3。

2.4中青年組Scr及uNGAL水平比較 中青年患者中CIN組共24例，CIN的發生率為12%。中青年患者中CIN組與非CIN組術后24 h Scr、uNGAL水平差異有統計學意義(P<0.05)，見表4。

表1 兩組臨床基本資料比較

表2 兩組Scr及尿NGAL水平比較

表3 老年兩組Scr和uNGAL水平比較

表4 中青年兩組Scr和uNGAL水平比較

2.5術后4 h uNGAL診斷CIN的ROC曲線 術后4 h uNGAL診斷CIN的曲線下面積為0.658，95%CI為(0.595，0.721)，界值為47.50 ng/ml，靈敏度為0.661，特異度為0.686。

3 討 論

CIN，即造影劑引起的急性腎損傷(Contrast-induced acute kidney injury, CI-AKI)，是經皮冠狀動脈造影及PCI術后常見的并發癥之一[14]。由于介入診療技術的提高，越來越多的老年人行冠狀動脈造影及PCI術，同時合并有慢性腎損傷和或糖尿病等重要合并癥的患者人數增加，這也大大增加了CI-AKI的發病率。在動物模型的蛋白組學分析中發現，NGAL是局部缺血或腎毒性損傷后腎臟中誘導程度最高的蛋白質之一[15]，并且其在尿液中的濃度在損傷后早期(數小時內)增加數倍[16]。尿液中NGAL主要反映腎小管上皮細胞源性NGAL水平，且不受預防CIN相關藥物的影響。目前診斷CIN仍以Scr為標準，但Scr具有延遲性[17-19]，因此Scr無法幫助診斷AKI的早期階段，包括CIN。大量研究證實，NGAL可作為AKI的早期診斷指標，并且優于Scr水平[20-22]。研究發現NGAL可作為早期診斷CIN的指標，并且具有較高的特異性和敏感性，uNGAL水平與同時間段Scr相比顯著升高[22-25]。

本研究以348例行冠狀動脈造影及PCI術的CHD患者作為研究對象，CIN組Scr及uNGAL水平在術后均較非CIN組高，老年組較中青年組CIN發病率高，老年組術后4小時uNGAL水平即有明顯改變，而中青年組在術后24小時才有明顯改變，這可能因為老年組血管僵硬度增加，血管內皮功能下降及干細胞修復血管的能力下降[26]，進而導致腎功能受損后恢復能力減弱，故腎小管重吸收能力減弱，尿液中uNGAL水平增加。ROC曲線顯示uNGAL對CIN的早期診斷具有較好的靈敏度和特異度。

本研究存在一些不足之處：(1)本研究測量uNGAL水平的時間點較少，無法測量患者uNGAL升高的峰值及其變化趨勢。(2)老年患者術后Scr升高不明顯，這可能是由于老年患者肌肉質量下降[27]和液體潴留患者血清Scr稀釋[28]，導致傳統的Scr檢測不能反映患者真實Scr水平。(3)本研究術前僅測1次Scr，可能存在CIN的假陽性診斷。

PCI術后早期即可在尿液中檢測到uNGAL水平升高，尤其對老年CHD患者CIN的早期診斷具有較高的靈敏度和特異度，作為腎功能急性損傷的標志物有顯著優勢，可以作為其早期診斷CIN的生物標志物。