MDS 甲基化發病機制與相關診治現狀

施艷 陸樂 霍正強（通訊作者）

（上海市寶山區張廟街道泗塘社區衛生服務中心中醫科 上海 200431）

MDS 在當前臨床研究中的發病率在逐年升高，很多患者在發病后會威脅到其自身生活質量，也會嚴重影響到患者自身健康。同時患者骨髓生存狀態受到威脅，目前對于MDS 的骨髓增殖問題出現的一系列臨床反應臨床還沒有較好的治療方案[1-3]。現將其發病機制及相關診治現狀綜述如下。

1.MDS 發病機制

在針對MDS 患者診斷過程中，對于發病機制的研究是必不可少的。通過相關研究分析發現，MDS 的發病會與免疫因素、環境因素、放射治療等因素相關，基因的突變導致于遺傳信息并沒有完全遺傳過來，進而導致信息讀取失敗，出現疾病狀態[4-5]。

1.1 DNA 甲基化

DNA 甲基化是針對MDS 患者發病機制研究中應該重點分析的研究項目之一，在當前臨床研究中發現，DNA 甲基化是分析和研究MDS 患者發病機制中比較有效的標準之一，這是因為S-腺苷甲硫氨酸可以做作為甲基的運行基礎，產生可催化的轉移酶，隨后侵蝕細胞。研究表明，甲基化位點主要在CG 二核苷酸，其對于NDA 甲基化的記憶功能、腫瘤的發生發展甚至染色體的失活與結構表現都起著一定作用[6-7]。

1.2 基因突變

在當前社會發展中，人們對于MDS 的診斷研究要求越來越高。在相關研究分析中得出，基因突變與MDS 發病是具有直接關聯的，當基因突變后，患者出現MDS 的概率會明顯升高。這是因為MDS 的發病誘發因素與細胞形態學、分子遺傳等因素具有直接關聯，當細胞分子遺傳的角度發生改變時，出現患者基因突變的概率會逐漸增加，因而此時應該對患者進行基因檢查[8]。通過相關研究發現，經基因測序分析后得出，MDS 患者在發病后，其自身的基因突變序列比較明顯，而此時可以通過去甲基靶向治療用藥幫助患者改善臨床癥狀，以此滿足患者治療需求[9]。

1.2.1 異常的RNA 剪切 異常的RNA 剪切，包括SRSF2、U2AF1、SF3B1、ZRSR2、PRPF2 基因突變。近4 ～8層患者最常見MDS 患者的基因突變是S F3B1，且不同MDS 患者中出現了不同剪切體的基因異常，這種情況下，患者會出現RARS 癥狀[10]。

1.2.2 表觀調控機制異常 大約有20%的MDS 患者因為T E T2 基因異常而導致去甲基化的發生，因此T E T2 被認為是MDS 疾病的關鍵節點，5%～10% MDS 患者存在EZH2 突變[11]。

1.2.3 轉錄因子基因突變 轉錄因子基因突變也是MDS患者診斷過程應該重點評估的內容之一，在現階段臨床研究中發現，由于MDS 患者發病后其基因出現突變的概率會明顯升高，所以會造成患者基因逆轉錄癥狀出現，而此時為了幫助患者改善基因突變癥狀，需要在轉錄因子的評估上作出科學的分析[12]。一般情況下，轉錄因子基因突變后其在MDS 患者中的表達概率會有升高趨勢，但是總體的升高趨勢不夠顯著，一般情況下為5%左右。同時轉錄因子基因突變后，會在去甲基受體因子的影響下，造成患者自身的預后效果受到阻礙，尤其是當ETV6 和R UNX1 突變后，患者出現預后不良事件的概率更是會明顯升高[13-14]。

1.2.4 粘附復合體基因異常 MDS 患者在發病后，其粘附復合體基因異常會出現改變。而此時基因異常表現會體現在以下幾個基因的變化上，即STAG2、BCOR、PHF6、RAD21、GNAS 等基因的變化上[15]。但是通過相關研究分析發現，并不是所有的MDS 患者發病后都會出現粘附復合體基因異常，所以患者預后影響因素分析中，與粘附復合體基因異常的相關論證還需要進一步探討[16]。

2.MDS 去甲基化治療

治療MDS 的去甲基化藥物的作用機制目前還不完全清楚，我們猜測其可能原因是通過誘導基因重新表達而控制細胞增殖與分化，激活抑癌基因重新表達，來達到進一步遏制MDS的目的。另外還跟誘導DAP(死亡相關蛋白）激酶表達有關，對于細胞凋亡起到了推動助力作用[17]。

2.1 DAC

DAC 作為MDS 治療用藥，目前主要應用于中高危MDS 患者，目前作為一線用藥，效果十分明確，相比與傳統放化療治療以及注射生血因子等治療，DAC 具有很強的優勢性。目前全球存在多項臨床以及實驗室研究針對于DAC 與異基因造血干細胞移植方式結合治療MDS 患者或者AML 患者，我們期待好消息的到來[18]。

2.2 阿扎胞苷

作為一種低甲基化的DNA 甲基轉移酶抑制劑（DMTI）藥物，阿扎胞苷（Azacitidine）是惟一生存受益得到驗證的藥物。其作為中危以及高危型患者的首選用藥。可以顯著提高患者生存率及生存質量。加速了其在全國乃至全球的應用。

2.3 三氧化二砷

三氧化二砷（As2O3）治療MDS 有效，安全性較高，可以發揮提高免疫功能等作用。抑制細胞增殖，誘導分化及凋亡。Mass 等發現砷劑可使人肺癌細胞系p53 基因去甲基化。

3.祖國醫學對MDS 的認識

另外中醫藥對于MDS 的診治也起到了重要的作用，目前中西醫聯合進行治療MDS，同樣取得了顯著療效。在祖國傳統醫學中并沒有專門有關MDS 疾病的命名，但是有相關“髓毒勞”的論述與該疾病十分相像。

3.1 病因病機

其主要病因病機與先天稟賦、臟腑失調、飲食情志、外感毒邪有關。根據臟腑辨證判斷，該病病位在骨髓，但是與肝、脾、腎臟關系密切。以補脾益氣，活血行氣疏肝為治療大法。患者或因先天稟賦不足，導致素體羸弱，氣血不足，臟腑失養，虛而至淤血堵塞骨髓而發病。

3.2 中醫藥治療MDS

對于急性期MDS 的治療主要以驅邪外達為重點。急性期MDS 患者病情發展猛烈且迅速，此時應該以驅邪為主。在現代治療輸血、免疫治療以及造血細胞刺激治療基礎上加用中藥如扶正化瘀解毒湯等。中醫藥的應用可以很大程度上減少毒副反應的發生，以植物用藥為主，代謝能力更好，與西藥聯合應用效果總體高于單純西藥應用。進而達到祛邪而不傷正的目的[19]。

4.小結與展望

MDS 基因甲基化異常是導致MDS 發病以及病情發展的主要機制，其中甲基化使抑癌基因失活更是MDS 發病的關鍵節點。因此，對于檢測MDS 基因以及MDS 基因甲基化程度有助于MDS 的診斷以及后續治療[20]，在給予MDS 患者診斷分析中，應該完善其診斷分析措施，做好分子遺傳學的臨床分析和探討，并且從去甲基治療著手，做好患者的用藥指導，以此為該病的治療質量提升奠定基礎。