我國科學家開發D 型肽抑制免疫檢查點用于癌癥免疫治療

在Angewandte Chemie 雜志上，科學家們介紹了一種新的免疫腫瘤治療方法。他們的方法是基于穩定的“鏡像”肽對免疫檢查點的特異性封鎖。

T 淋巴細胞表面有各種各樣的免疫檢查點，一些激活免疫系統，另一些在“檢查”細胞表面"發現"合適的配體時抑制免疫反應。程序性細胞死亡蛋白1（programmed cell death protein 1， PD-1）就是這樣一個免疫檢查點。如果PD-L1 配體與PD-1 結合，可以抑制免疫反應，防止機體產生對健康細胞的攻擊。不幸的是，許多腫瘤用大量的PD-L1 來“偽裝”并保護自己。阻斷PD-1 和PD-L1的相互作用可以使腫瘤周圍微環境中的腫瘤免疫正常化。然而，以往的治療方法只取得了有限的成功，腫瘤往往產生耐藥性。

一種新發現的免疫檢查點TIGIT 可以提供另一種靶點。TIGIT對一種名為PVR 的配體產生免疫抑制信號。一組來自鄭州大學、清華大學、中山大學的研究人員在Yanfeng Gao 和Lei Liu 的領導下使用來自癌癥基因組圖譜和基因表達綜合數據集的RNA 表達譜發現在許多腫瘤中TIGIT比PD-1更為常見，包括那些抵抗抗PD-1療法的腫瘤。

研究人員希望使用肽作為他們的新藥，因為這些分子具有與抗體相同的親和力和特異性，可以更深入地滲透到組織中。它們引起的免疫副作用顯著減少，而且更容易生產。它們的缺點是在體內被蛋白酶迅速分解。基于這個原因，研究人員決定使用對蛋白酶穩定的“鏡像”肽。氨基酸可以以天然的L 構型存在，也可以以其鏡像合成的D 構型存在。由D 氨基酸組成的D 肽比L 肽壽命長得多。

為了找到合適的肽，研究人員使用了噬菌體鏡像顯示技術。在這種方法中，大量不同生物技術生產的多肽被呈現在噬菌體（攻擊細菌的病毒）的表面。那些與目標分子結合的細菌被選中并在細菌中繁殖。然后它們會經歷進一步的選擇周期，直到只剩下結合力非常強的肽。最初，L 肽在噬菌體鏡像展示中呈現。然而，那些被選中的分子與目標分子的鏡像結合。作為最后一步，他們制作出了結合最強的D 型肽，完美地匹配了TIGIT/PVR 蛋白的關鍵結合界面。

本技術開發的D-肽D-TBP-3 能有效阻斷TIGIT 與PVR 的相互作用，對蛋白酶穩定，能抑制抗PD-1 耐藥腫瘤模型的生長和轉移。