沙庫巴曲纈沙坦在心力衰竭中的臨床應(yīng)用

向春林 羅勇（通訊作者）

（川北醫(yī)學(xué)院 四川 南充 637000）

沙庫巴曲纈沙坦是全球首個血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑[1]。在2014 年歐洲心臟病學(xué)會（ESC）所公布的一項大規(guī)模3 期臨床試驗PARADIGM-HF 研究結(jié)果中顯示，沙庫巴曲纈沙坦與依那普利相比，可進一步降低心衰患者心血管死亡風(fēng)險20%，因心力衰竭住院風(fēng)險21%[2]，相較于ACEI 或ARB，ARNI 可進一步改善心衰患者的預(yù)后并提高生活質(zhì)量。由于其良好的治療效果以及安全性和耐受性[3]，歐洲心臟病學(xué)會（ESC）發(fā)布的《2016 年急、慢性心力衰竭診斷和治療指南》《2019 年慢性冠脈綜合征診斷和管理指南》以及美國心臟病學(xué)會（ACC）/美國心臟協(xié)會（AHA）/美國心力衰竭協(xié)會（HFSA）聯(lián)合發(fā)布的《2017 年心力衰竭管理指南》均已將沙庫巴曲纈沙坦作為心力衰竭治療的I類推薦藥物。現(xiàn)就沙庫巴曲纈沙坦在心力衰竭中的臨床應(yīng)用予以概述。

1.作用機制

心力衰竭的病理生理涉及一系列的不良反應(yīng)，在此期間RAAS 系統(tǒng)持續(xù)激活，導(dǎo)致血管收縮、血壓升高、醛固酮水平升高、交感神經(jīng)緊張，進而引起心臟重塑，這些均不利于心力衰竭的發(fā)生發(fā)展。

與此同時，利鈉肽系統(tǒng)（ntriuretic peptide system，NPS）也被激活，利鈉肽主要包括心房鈉尿肽（atrial natriuretic peptide，ANP）、腦利鈉肽（brain natriuretic peptide,BNP）和C 型利鈉肽（C-type natriuretic peptide，CNP）。其中ANP主要存在于心房組織中；BNP主要存在于腦組織、心房心室組織中，心肌肥厚時，心房和心室中表達增加[4]。因此在心力衰竭惡化過程中可以監(jiān)測到升高的BNP 和NT-proBNP 水平。而BNP 可以舒張血管、促進鈉尿排泄、降低交感神經(jīng)張力，對心力衰竭的惡化有代償作用。但利鈉肽可被腦啡肽酶所分解。因此，腦啡肽酶抑制劑成為了心力衰竭治療的一個新方向。

沙庫巴曲纈沙坦是一種復(fù)合制劑，以腦啡肽酶抑制劑（neprilysin inhibitor，NEPI）沙庫巴曲與血管緊張素受體拮抗劑纈沙坦按1:1 的比例結(jié)合而成。沙庫巴曲可以抑制腦啡肽酶的活性，防止利鈉肽的分解，延長利鈉肽的作用時間，從而發(fā)揮舒張血管、利鈉、利尿、降低交感神經(jīng)張力等作用[5]。但由于腦啡肽酶同時可分解血管緊張素1、2 以及緩激肽等生物活性物質(zhì)，在腦啡肽酶活性受到抑制時，會引起以上物質(zhì)在體內(nèi)的積累，因此NEPI 不能單獨使用，需要與RAAS 抑制劑聯(lián)合使用，以抵消NEPI 的心臟毒性，從而更好的發(fā)揮抗心力衰竭作用。

2.臨床應(yīng)用

2.1 用藥人群

由于沙庫巴曲主要經(jīng)過腎臟排泄，而纈沙坦85%以上經(jīng)膽汁排泄，不超過10%經(jīng)腎臟排泄[6]，因此沙庫巴曲纈沙坦禁用于終末期腎臟疾病和接收血液透析的患者，以及存在原發(fā)性或嚴(yán)重肝損害（Child C 級）的患者，但若考慮肝酶升高為肝充血所引起的話，這不視為沙庫巴曲纈沙坦使用的禁忌癥。而對于收縮壓＜100mmHg、血清鉀＞5.5mmol/L或估算腎小球濾過率（Estimated glomerular filtration rate，eGFR）＜30ml/（min·1.73m2）的患者，應(yīng)謹(jǐn)慎使用沙庫巴曲纈沙坦[7]。

2.2 用藥時機

在PARADIGM-HF 研究中，沙庫巴曲纈沙坦與依那普利相比能夠更有效延緩心力衰竭的發(fā)展，進一步降低心力衰竭患者心血管死亡風(fēng)險以及心力衰竭再住院風(fēng)險，更有效的改善患者預(yù)后并提高生存質(zhì)量。而在另一項針對急性失代償期HErEF 患者的TRANSITION（Comparison of Pre-and Post-discharge Initiation of LCZ696 Therapy in HFrEF Patients After an Acute Decompensation Event）研究中，他們分別比較了1002 例入選患者在出院前和出院后應(yīng)用沙庫巴曲纈沙坦的療效情況，結(jié)果顯示，兩組達到主要和次要終點的患者比例相當(dāng)，另一方面，因不良反應(yīng)而引起的永久性停藥在兩組間也無明顯差異。此外，在出院后10 周的NT-proBNP 水平的觀察中顯示，出院前起始治療組的NT-proBNP 水平較基礎(chǔ)值降低28%，而出院后起始治療組的NT-proBNP 水平較基礎(chǔ)值無明顯變化[8-9]。綜上所述，為獲得最大效益，沙庫巴曲纈沙坦應(yīng)當(dāng)在心力衰竭的早期便開始使用。但對于已經(jīng)接受ACEI 治療的患者，由于沙庫巴曲纈沙坦與ACEI的聯(lián)用或使用時間接近都會導(dǎo)致緩激肽的累及，從而增加血管性水腫發(fā)生的風(fēng)險，因此在ACEI 和沙庫巴曲纈沙坦之間相互切換時，患者都必須至少間隔36h。而接受ARB 治療的患者，則可以直接轉(zhuǎn)換為沙庫巴曲纈沙坦[10]。

2.3 推薦劑量

沙庫巴曲纈沙坦為一種口服片劑，目前有3 種不同劑型，即50mg（沙庫巴曲24mg/纈沙坦26mg）、100mg（沙庫巴曲49mg/纈沙坦51mg）以及200mg（沙庫巴曲97mg/纈沙坦103mg）。在血漿中，沙庫巴曲與纈沙坦分別在服藥后的1.8～3.5h以及1.6 ～4.9h 達到峰濃度，而半衰期分別為18h 和4h，因此每日需要給藥2 次[11]。

對于從未使用過ACEI、ARB 或使用低劑量ACEI、ARB 治療（等量于依那普利＜10mg 每天兩次，或纈沙坦＜80mg 每天兩次），高齡（年齡≥75 歲）、中度腎功能損害[eGFR 為30 ～60ml/（min·1.73m2）]以及中度肝功能損害（Child B 級）的患者，起始劑量應(yīng)考慮為24/26mg，每天兩次。

對于接受中、高劑量ACEI、ARB（等量于依那普利≥10mg，每天兩次，或纈沙坦≥80mg，每天兩次）治療的患者，起始劑量應(yīng)考慮為49/51mg，每天兩次。

在使用沙庫巴曲纈沙坦之后，應(yīng)根據(jù)患者的耐受情況，每2～4 周倍增1 次劑量，直至達到97/103mg 的目標(biāo)劑量。而對于無法達到目標(biāo)劑量的患者，在一項PARADIGM-HF 研究的事后研究重發(fā)現(xiàn)，與依那普利相比，即使劑量低于目標(biāo)劑量，患者仍能獲得更多的益處[12]。因此，對于無法達到目標(biāo)劑量的患者，應(yīng)在專業(yè)醫(yī)師指導(dǎo)下逐步增量至最大耐受劑量，從而獲得最大益處。

2.4 不良反應(yīng)監(jiān)測

在接收沙庫巴曲纈沙坦治療過程中應(yīng)積極監(jiān)測患者血液、血清鉀、腎功能以及血管性水腫等指標(biāo)，當(dāng)出現(xiàn)低血壓、高鉀血癥或腎功能損害（腎功能損害定義為血清肌酐升高0.3mg/dl。但若患者病情穩(wěn)定，可以考慮維持沙庫巴曲纈沙坦的劑量并于兩周后再次評估腎功能）時，應(yīng)詳細(xì)評估患者病情，考慮選擇調(diào)整相關(guān)合用藥物，必要時可考慮減量或停用沙庫巴曲纈沙坦。建議在開始使用沙庫巴曲纈沙坦治療后的每2 ～4 周、調(diào)整藥物劑量時以及穩(wěn)定后的每3 個月監(jiān)測一次血清鉀和腎功能。如果出現(xiàn)血管性水腫則應(yīng)立即停用沙庫巴曲纈沙坦且禁止再次使用。綜上，在接收沙庫巴曲纈沙坦治療后的長期隨訪與與監(jiān)測是必要的。

2.5 療效監(jiān)測

由于BNP 是被沙庫巴曲抑制的酶-腦啡肽酶的底物，因此對于使用沙庫巴曲纈沙坦的患者，應(yīng)當(dāng)監(jiān)測NT-proBNP 的水平，而不是BNP 的水平。而BNP 水平的升高也不能被解釋為心力衰竭的失代償或是用于危險分層。此外，目前臨床常用于評價沙庫巴曲纈沙坦療效及預(yù)后的指標(biāo)還包括心功能分級、6min 步行實驗以及堪薩斯城心肌病調(diào)查問卷（KCCQ）。

3.小結(jié)

心力衰竭是全球公共衛(wèi)生問題，影響著全球約2600 萬人。數(shù)十年來，盡管ACEI 與ARB 等藥物一直都是心力衰竭治療的基礎(chǔ)治療方案，但心力衰竭確診患者的5 年病死率仍居高不下。但隨著第一個血管緊張素2 受體腦啡肽酶抑制劑沙庫巴曲纈沙坦的問世，以及其在PARADIGM-HF 研究中所展現(xiàn)出的與依那普利相比剛好的有效性、耐受性以及安全性，相信沙庫巴曲纈沙坦有潛力改善這一世界公共衛(wèi)生問題。