缺血性腦卒中相關新型生物標志物的研究進展

傅瑩瑩

（柳州市中醫醫院檢驗科 廣西 柳州 545001）

腦卒中是一種急性腦血管病，具有致死率高、致殘率高、復發率高等特點。其中缺血性腦卒中約占所有類型腦卒中的70%，目前缺血性腦卒中的診斷主要依據病史、體征、神經影像技術，然而仍存在許多局限性，例如在疾病發生的早期，頭顱CT 檢查很少發現特征性的病灶。因此，尋找理想的標志物在疾病的早期作出快速診斷顯得尤為重要。故本文就缺血性腦卒中生物標志物的研究概況綜述如下。

1.脂蛋白相關磷脂酶A2（Lp-PLA2）

Lp-PLA2 是非鈣離子依賴型，由441 個氨基酸組成的一種絲氨酸磷脂酶，可選擇性的作用于ox-LDL 表面的sn-2 位點，將氧化型磷脂降解為溶血卵磷脂和氧化型游離脂肪酸。這兩種促炎癥物質，可促進白細胞聚集，促進氧化修飾，從而發揮促動脈粥樣硬化作用。國外一項針對7983 名受試者的前瞻性隊列研究表明，Lp-PLA2 活性是普通人群冠心病和缺血性卒中的獨立預測因子[1]。秦勇等[2]比較了單純性高血壓和高血壓合并缺血性腦卒中兩組患者的Lp-LPA2 水平，發現后者水平顯著高于前者，并且缺血性腦卒中組的Lp-LPA2 水平與入院時的NISS 評分密切相關，提示Lp-PLA2 可作為高血壓患者缺血性腦卒中發生和預后的評價指標。有研究發現缺血性腦卒中患者血清Lp-PLA2 水平與與反映腦動脈血栓形成進展的血栓彈力圖參數顯著相關，其水平可用于預測缺血性腦卒中風險[3]。而另一研究表明Lp-PLA2 水平與缺血性腦卒中及頸動脈斑塊內新生血管之間沒有相關性[4]。綜上所述，目前國內外對于Lp-PLA2 在缺血性腦卒中的診療作用觀點尚不統一，還需更多大樣本、高質量的研究來證實。

2.微小RNA（microRNA）

microRNA 是短的非編碼RNA 分子，參與轉錄和翻譯后水平的基因表達調控。microRNA 具有重要的生物學功能，參與調節生長發育、信號通路、新陳代謝和凋亡。Li 等[5]用大鼠模型研究超急性缺血卒中后腦缺血半暗帶和血液中microRNA 表達譜的共性，發現永久性大腦中動脈閉塞（PMCAO）后4h，mir-223-3p 在半影區和血液中均有高表達，而let-7b-3p 在PMCAO 后4h半影區和血液中均有低表達。而且mir-223-3p 和let-7b-3p 在血液和腦缺血半暗帶中的表達呈正相關。提示血mir-223-3p 和let-7b-3p 可作為診斷超急性缺血性卒中的無創性生物標志物。Sonoda 等[6]研究發現一個組合模型（MiR-1268b,MiR-4433b-3p,MiR-6803-5p）對腦血管疾病的敏感性為80%，特異性為82%，ROC 為0.89（95%Cl，0.83-0.95）。Chen 等[7]研究發現miR-15a-5p、miR-17-5p、miR-19-3p 和miR-20a-5p 是鑒別血栓性卒中和栓塞性腦卒中的潛在生物標志物。以上研究表明miRNA在缺血性腦卒中的鑒別診斷，以及對超急性期的診斷都有重要價值，是一個很有潛力的標志物。

3.血管性血友病因子（VWF）

VWF 是一種存在于血漿中的多聚體糖蛋白，它在巨核細胞和內皮細胞中合成，以高分子多聚體的形式分泌到循環中，并被ADAMTS13 切割成更短、活性較低的多聚體。參與血小板粘附，導致血栓形成。VWF 的水平升高與缺血性卒中風險增加有關。Fasipe 等[8]用動物實驗的方法證明了VWF 在卒中病理的關鍵作用，并為缺血卒中的治療提供了新的治療靶點。最新發表的一篇綜述，研究者討論了VWF 血栓性炎癥活動的最新證據，重點總結了VWF-GPIbα 軸在缺血性卒中的發病意義。認為VWF-GPIbα相互作用參與了缺血性卒中腦血栓和炎癥反應的惡性循環[9]。有研究表明[10]，在TIA 或缺血性腦卒中患者中，主動脈弓和頸動脈粥樣硬化程度與VWF 水平有很強的相關性。以上研究闡明了VWF 在缺血性卒中的發病機制，以及臨床研究的作用。表明VWF是診斷缺血性卒中的良好標志物。

4.神經絲輕鏈（NfL）

NfL 屬于中間絲蛋白家族，是神經元細胞骨架的主要組成部分。在中樞神經系統或外周神經系統的軸突受損，會出現在腦脊液和血液中。有研究顯示，血清NfL 水平強烈預測糖尿病患者基線時無卒中的卒中發生率[11]。有研究對101 例AIS 患者和35 例TIA 患者的sNfL 水平進行分析[12]。結果顯示：AIS 患者的sNfL：89.5pg/ml 明顯高于TIA 患者25.2pg/ml，在ROC 曲線分析中，sNfL 濃度為49pg/ml 是區分AIS 和TIA 患者的最佳閾值。敏感性73%，特異性80%。而另一研究發現[13]在AIS 或TIA發病后24h內入院的患者中，sNfL與入院時的臨床嚴重程度相關，但與入院時MR-DWI獲得的梗死面積或3個月時的功能結果無關。研究者認為sNfL 水平的延遲升高可能使sNfL 不能作為急性缺血性標志物。綜上所述，多數研究證實NfL 是診斷和預測缺血性卒中預后的良好指標，但有些研究發現它在血液中升高較晚，不宜作為急性缺血性卒中的診斷標志物。因此還需要更多高質量的、前瞻性的研究進一步證實。

5.基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）

MMP-9 又稱明膠酶B，是一種鋅離子依賴性內肽酶。主要表達于單核-巨噬細胞系統，激活時能降解參與血腦屏障基膜的主要成分層粘蛋白和纖粘蛋白等，破壞血腦屏障，引起血腦屏障的通透性升高或開放。解冰川等[14]發現頸動脈不穩定斑塊組MMP-9、hs-CRP、TC 和LDL-C 水平明顯高于穩定性斑塊組和健康對照組，且可以反應斑塊的性質，隨著血清MMP-9、hs-CRP 水平的增高，動脈粥樣硬化斑塊的性質越不穩定，發生腦梗死的幾率越大。Chen 等[15]發現腦梗死斑塊不穩定組的MMP-2、MMP-9 等炎癥因子水平明顯高于斑塊穩定組，以及頸動脈內膜中層厚度、NIHSS 評分等不穩定斑塊組也明顯高于斑塊穩定組，Logistic 回歸分析顯示MMP-2、MMP-9 等指標對急性腦梗死有獨立的預后價值。以上研究表明，MMP-9 在缺血性腦卒中的病情判斷、預后評估等方面都有重要作用，是缺血性卒中診治的良好標志物。

6.總結與展望

本文系統地描述了缺血性腦卒中新型相關生物標志物（如Lp-LPA2、microRNA、MMP-9 等）在預測、診斷、評估缺血性腦卒中預后方面的作用。文中有些標志物的研究結果是互相矛盾的，可能與所采用的研究方法和人群不同有關。有些標志物的研究以動物實驗為主，臨床研究較少。還有些標志物的靈敏度和特異度不夠高。以后，還需要對這些標志物深入地開展大規模、高質量的前瞻性研究，進一步挖掘其價值，以為缺血性卒中的早期診斷、有效治療發揮作用。