鹽酸?？颂婺崞委熗砥诜切〖毎伟┑呐R床療效及對免疫功能的影響

陳昕，薛璐，王鳴，劉春梅，于麗麗，王松，孫梯業，周靜

(河北燕達醫院 a.腫瘤科，b.病案統計室，河北 三河 065201)

肺癌是目前全球范圍內發病率、病死率最高的惡性腫瘤疾病之一，其中非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)占80%～85%[1]，但75%～80%的NSCLC患者確診時已為晚期，5年總生存率為15%～25%[2]?；熓谴蠖鄶低砥诜伟┑闹饕委熓侄?，雖然可選擇的化療方案多樣，但患者不耐受以及耐藥問題的出現，嚴重影響患者的生活質量，故單純化療效果欠佳[3]。目前靶向治療是臨床癌癥治療的新方向，靶向藥物進入體內后會使腫瘤細胞發生特異性死亡，且損傷正常組織的程度明顯減輕，患者的藥物不良反應發生率明顯下降，能夠有效提高癌癥患者生活質量，延長生存期[4]。自2004年起，NSCLC的表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)基因突變與EGFR酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI)之間的關系逐漸被報道[5]。EGFR是一類與細胞增殖、分化、黏附及遷移等相關的多功能跨膜糖蛋白，其在機體內的水平與腫瘤的發生、發展關系密切[6]。通過對NSCLC臨床病理檢測發現，EGFR基因突變在NSCLC發生、發展和轉移過程中發揮重要作用[7]。目前EGFR-TKI在肺癌患者臨床治療中的應用最為廣泛，對患者產生的影響也越來越大[8]。有研究報道，在完全切除的EGFR突變陽性的NSCLC患者中，輔助EGFR-TKIs可能是一種潛在的治療選擇[9]。鹽酸?？颂婺崞俏覈灾餮邪l的一種特異性選擇EGFR-TKI，作用機制類似于吉非替尼和厄洛替尼，通過高效性能有效抑制表皮生長因子酪氨酸激酶，進而抑制肺癌細胞侵襲和增殖，促進肺癌細胞快速凋亡，延緩肺癌進展速度，延長患者生存期，改善生活質量，且價格低廉，易被患者接受[10]，但有關其對晚期NSCLC患者免疫功能影響的研究較少。本研究旨在探討鹽酸?？颂婺崞邢蛑委熗砥贜SCLC患者的臨床療效和對免疫功能的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2012年1月至2013年6月河北燕達醫院腫瘤科收治的225例經病理學確診的晚期NSCLC患者作為研究對象。根據治療方法不同分為靶向組(n=112)和化療組(n=113)，其中靶向組男58例、女54例，年齡30～83歲，平均(59±24)歲；TNM分期[11]：Ⅲa期43例，Ⅲb期35期，Ⅳ期 34例?；熃M男59例、女54例，年齡30～81歲，平均(56±25)歲；TNM分期：Ⅲa期43例，Ⅲb期 37期，Ⅳ期33例。兩組患者的性別、年齡、TNM分期比較差異無統計學意義(P>0.05)。本研究經河北燕達醫院醫學倫理委員會批準。

1.2納入與排除標準 納入標準：①符合2014版《NCCN非小細胞肺癌臨床實踐指南》[12]中關于NSCLC的診斷標準，初治且經組織學或細胞學確診，并證實為Ⅲ～Ⅳ期NSCLC患者；②年齡≥30歲，均有可測量的病灶，既往未行相關治療；③預計生存時間≥3個月；④患者無嚴重心、肝、腎、腦等重要器官障礙；⑤入組時未發生轉移者；⑥對本研究所用藥物成分無禁忌；⑦基因檢測EGFR為突變型；⑧患者及其家屬均同意參與本研究；⑨所有患者依從性良好，配合治療，隨訪資料完整。排除標準：①Ⅰ期、Ⅱ期NSCLC患者；②妊娠期婦女；③對所用抗癌藥物過敏；④精神性疾病無法配合治療；⑤自身免疫系統、血液系統疾病者；⑥存在放化療禁忌證。

1.3治療方法 靶向組患者給予鹽酸埃克替尼片(浙江貝達藥業股份有限公司生產，批號：A190404，規格：125 mg/片)125 mg口服治療，每日3次，持續服藥至患者無法耐受不良反應或病情進展時停藥，改用吉非替尼片(英國阿斯利康制藥有限公司生產，批號：190203)250 mg，口服，每日1次?；熃M患者采用培美曲塞(山東齊魯制藥有限公司生產，批號：0611804032，規格：100 mg/支)聯合順鉑(山東齊魯制藥有限公司生產，批號：FA4A9019B，規格：10 mg/支)化療方案：培美曲塞推薦劑量為500 mg/m2，僅可靜脈滴注，臨用前用0.9%氯化鈉注射液20 mL溶解后，再用0.9%氯化鈉注射液稀釋后靜脈滴注超過10 min，21 d為1個周期，在每周期的第1天給藥。順鉑推薦劑量為75 mg/m2，培美曲塞滴注結束后30 min開始滴注，滴注時間超過2 h。接受順鉑治療前或后應有適宜的水化方案，21 d為1個周期，治療結束3個月后評價各項指標，后續采用同樣的治療方法進行治療。

1.4觀察指標 所有患者均于治療前及治療結束3個月后，于清晨5∶00采集空腹靜脈血3～5 mL，采用CytoFLEX LX流式細胞儀[貝克曼庫爾特商貿(中國)有限公司生產]檢測CD4+和CD8+水平，計算CD4+/CD8+比值，嚴格按照說明書進行操作。首次治療前1周內完成胸部X線或CT及頭顱CT、骨掃描等影像學檢查，治療期間每周復查血常規、血生化和血清CD4+、CD8+水平，治療結束后3個月評價療效，以后每3個月、6個月復查胸腹部CT、頭顱磁共振成像、骨掃描等檢查及血常規、血生化和血清CD4+、CD8+等檢驗，1年后每年復查1次，必要時可6個月復查1次，出現新的癥狀及原有癥狀加重時隨時復查，治療前后影像學檢查方法一致。所有患者均觀察至隨訪結束，隨訪結束時間為2016年6月30日。本研究僅對患者治療3年后的臨床治療效果和免疫功能進行評價，若患者病情沒有進展，則采用最后一次聯系患者的時間進行計算。無進展生存期：開始治療至首次記錄腫瘤進展的時間或死亡時間；總生存期：開始治療至任何原因導致患者死亡的時間。

1.5療效判斷標準 治療3年后，根據世界衛生組織實體腫瘤療效評價標準[13]評定腫瘤控制效果：完全緩解，治療后原有病灶完全消失并維持時間超過4周；部分緩解，治療后病灶體積縮小>50%并維持時間超過4周，且未發現新的腫瘤病灶；病情穩定，治療后病灶縮小25%～50%，且未出現新的腫瘤病灶；病情進展，治療后病灶增大>25%或出現新病灶。疾病控制率=(完全緩解例數+部分緩解例數+病情穩定例數)/總例數×100%，總緩解率=(完全緩解例數+部分緩解例數)/總例數×100%。

2 結 果

至2016年6月30日末次隨訪時間，225例患者中，有27例失訪，失訪率為12.00%，其中靶向組13例、化療組14例。

2.1兩組患者的臨床療效比較 靶向組的疾病控制率顯著高于化療組[67.68%(67/99)比38.38%(38/99)](χ2=17.053，P<0.001)，總緩解率高于化療組[42.42%(42/99)比21.21%(21/99)](χ2=10.267，P=0.010)，靶向組的臨床療效優于化療組(Z=3 297.000，P<0.001)。見表1。

表1 兩組晚期NSCLC患者的臨床療效比較 (例)

2.2兩組患者治療前后血清T細胞亞群水平比較 治療前后血清CD4+、CD8+和CD4+/CD8+水平的主效應差異有統計學意義(P<0.01)；不考慮測量時間，兩組間血清CD4+、CD8+和CD4+/CD8+水平的主效應差異有統計學意義(P<0.01)；血清CD4+、CD8+和CD4+/CD8+水平的時點間與組間存在交互作用(P<0.01)，兩組治療前后各指標變化幅度不同，化療組治療后各指標低于治療前，靶向組高于治療前，且靶向組高于化療組。見表2。

2.3兩組患者無進展生存期比較 靶向組的無進展生存期為25.8個月(95%CI22.1～28.7個月)，化療組的無進展生存期為16.5個月(95%CI13.5～20.4個月)，靶向組的無進展生存期明顯長于化療組(χ2=6.799，P=0.009)，見圖1。

2.4兩組患者的總生存期比較 靶向組的總生存期為36.0個月，化療組的總生存期為16.8個月，靶向組的總生存期顯著長于化療組(χ2=12.624，P=0.002)，見圖2。198例患者中有20例死亡，156例帶瘤生存，22例無瘤生存。靶向組99例患者中，

表2 兩組晚期NSCLC患者治療前后血清T細胞亞群水平比較

NSCLC:非小細胞肺癌

NSCLC:非小細胞肺癌

無1例死亡，3年生存率為100.00%(99/99)；化療組99例患者中，79例仍然存活，3年生存率為79.80%(79/99)，20例死于肺癌進展，3年死亡率為20.20%(20/99)。靶向組的3年生存率高于化療組(χ2=22.247，P<0.001)。

3 討 論

NSCLC是最常見的肺癌類型，其病因復雜，與吸煙、電離輻射、遺傳等因素有關，早期無明顯癥狀，約75%的患者到院時已處于中晚期，臨床尚無有效的治療手段。近年來，隨著分子靶向藥物研究的深入，NSCLC治療取得了較大突破。其中，分子靶向治療是通過針對性抑制基因轉錄和蛋白表達，調控細胞增殖分化，從而延緩腫瘤病灶的進展。EGFR-TKI屬于一種新型的分子靶向治療藥物，其能與ATP競爭性結合，且能作用于EGFR受體酪氨酸區域，有助于抑制酪氨酸磷酸化和腫瘤的增殖、生長，對改善患者癥狀、生活質量均具有良好的效果[14]。

目前，EGFR-TKI已成為EGFR敏感突變陽性晚期肺癌患者常用的治療方法之一。我國自主研發的EGFR-TKI鹽酸埃克替尼片已于2014年11月13日獲得國家食品藥品監督管理局批準用于EGFR敏感性突變的晚期NSCLC患者，其主要通過抑制EGFR的酪氨酸激酶活性、阻斷信號傳遞、抑制肺癌細胞的增殖和侵襲轉移，發揮抑制腫瘤的作用，從而緩解肺癌患者的臨床癥狀，提高生存率[15]。董燕等[16]研究表明，?？颂婺釋GFR21外顯子突變和19外顯子缺失突變的晚期NSCLC患者治療效果顯著。裴斐等[17]認為，鹽酸?？颂婺嵋痪€治療晚期NSCLC能延長患者生存期，改善預后生活質量。

現階段，臨床治療晚期NSCLC仍以化療為主，培美曲塞聯合鉑類被認為是標準的一線治療方案[18]。培美曲塞是一種含有吡咯嘧啶基團的新型多靶點抗葉酸制劑，為第三代抗腫瘤新藥，主要通過破壞癌細胞內葉酸正常代謝而達到控制腫瘤生長的目的[19]。順鉑為第一代鉑類抗腫瘤藥物，具有廣譜抗癌作用，可對腫瘤細胞DNA復制起到抑制作用，并可損傷腫瘤細胞細胞膜結構，發揮抗腫瘤效果。本研究結果顯示，靶向組的疾病控制率、總緩解率、3年生存率均顯著高于化療組(P<0.01)，說明鹽酸?？颂婺嶂委烢GFR基因突變晚期NSCLC患者效果比較理想，有助于提高臨床療效，促進患者早期恢復。這與Miyauchi等[20]的研究結果基本一致。故推測，鹽酸埃克替尼可能通過選擇性抑制ATP與EGFR酪氨酸激酶結合，從而有效降低EGFR-TKI的生物活性，阻斷信號轉導，有助于阻止肺癌細胞的增殖、侵襲與轉移，促進肺癌細胞的凋亡，提高靶向藥物治療的準確性[21]。

近年來研究發現，免疫功能低下與惡性腫瘤的發生和發展密切相關[22]。有學者報道，NSCLC在發生和發展過程中常會導致患者免疫功能下降，出現免疫逃逸現象，從而促進NSCLC的發生發展[23]，故在治療過程中，對患者免疫機制的修復也成為抗癌的重要手段[24]。機體T淋巴細胞亞群主管細胞免疫，具有抵抗病毒和調節免疫系統的作用，其細胞功能取決于T淋巴細胞總值(CD3+)及其亞群(CD4+、CD8+)的相對組成。正常情況下，亞群間互相拮抗達到平衡，免疫失衡時，易引發疾病。CD3+CD4+T細胞和CD3+CD8+T細胞是兩類重要的T淋巴細胞，其中前者能夠分泌多種細胞因子并啟動免疫應答、發揮抗腫瘤作用；后者能夠抑制細胞免疫功能。當CD4+/CD8+T細胞比例降低時，細胞免疫功能受到抑制，進而造成癌細胞發生免疫逃逸[25]。王小磊和劉微微[26]報道，鹽酸埃克替尼可以促進T細胞亞群的分化和白細胞介素-2的分泌，有利于機體發揮免疫作用，同時加強巨噬細胞的吞噬功能、激活自然殺傷細胞活性，增強機體發揮免疫功能，從而提高自然殺傷細胞活性和CD3+、CD4+、CD4+/CD8+細胞比例。有研究表明，?？颂婺嵩诎l揮抗癌治療的同時不會損傷患者機體，且可通過下游的靶分子作用增強患者的免疫機制的應答，T淋巴細胞是機體發揮細胞免疫的主要細胞，CD4+能加強患者機體的免疫功能，CD8+能抑制細胞免疫的過程[27]。本研究結果顯示，治療后，靶向組的CD4+、CD8+表達水平均顯著高于化療組(P<0.01)，說明?？颂婺峥捎行Ц纳仆砥贜SCLC患者的免疫功能，與王小磊和劉微微[26]的研究結果基本一致，故推測鹽酸?？颂婺崞苡行д{節和強化患者的免疫功能，有效控制腫瘤細胞的增殖，對正常細胞的影響較小[28]，同時也能促進血清T淋巴細胞生長，調節T細胞亞群的表達水平，參與正向免疫調節[29]，減少腫瘤負荷，增強機體抗腫瘤免疫功能，具有調節晚期NSCLC患者機體內環境的保護作用，從而提高患者臨床治療效果。

綜上所述，鹽酸?？颂婺崞委烢GFR突變型晚期NSCLC患者有助于提高臨床療效和血清T細亞群表達水平，安全性、依從性較高。但本研究的樣本量較少，僅對?？颂婺岚邢蚝鸵痪€化療對晚期NSCLC患者治療3年后的臨床效果和免疫功能進行對比，缺乏與二代、三代靶向藥物(吉非替尼、奧西替尼等)臨床治療效果的比較，今后需擴大樣本量進一步研究。