運用疏肝健脾法治療乙肝肝纖維化的臨床療效評價

卓永祥， 彭夢楠， 林明， 蕭煥明， 施梅姐， 池曉玲

（1.廣州中醫藥大學第二臨床醫學院，廣東廣州 510405；2.廣東省中醫院，廣州中醫藥大學第二附屬醫院，廣東廣州 510120）

肝纖維化是多種慢性肝病的共同病理學基礎，是大多數慢性肝病逐步發展至肝硬化甚至肝癌的必經過程，也是目前臨床上治療慢性肝病的熱點問題[1]。據世界衛生組織（WHO）報道，全球約有20億人曾感染乙型肝炎病毒（HBV），其中2.4億人為慢性HBV感染者[2]。時至今日，除了去除根本的發病原以及肝移植以外，在臨床上并無專門針對肝纖維化的有效可行的治療方法[3]，對于慢性乙型病毒性肝炎（簡稱乙肝）肝纖維化的治療目前仍以抗病毒和抗肝纖維化治療為主。然而單純的抗病毒治療也存在一定風險，如長久抗病毒治療易產生耐藥問題，同時某些抗病毒藥物存在一定的遺傳毒性、腎毒性和生殖毒性[4]。可見，抗肝纖維化的治療是防止肝硬化或肝癌發生發展的關鍵一步，盡管如此，仍有1/5～2/5的患者最終發展為肝硬化甚至肝癌。因此，有效阻斷乃至逆轉肝纖維化的發生發展是慢性肝病研究中的重要課題之一[5]。

1項基于中藥復方配合恩替卡韋治療慢性乙肝肝纖維化的Meta文獻研究[6]指出，對于慢性乙肝肝纖維化單純中醫或西醫治療，療效欠佳，兩者結合能明顯改善各項臨床觀察指標，并指出中醫在治療慢性乙肝肝纖維化方面對改善患者的臨床癥狀療效顯著。在此認識基礎上，筆者應用池曉玲教授的經驗方——以疏肝健脾法組方而成的和合疏養方治療肝郁脾虛型乙肝肝纖維化患者，往往能獲得較為滿意的療效。本研究進一步采用隨機對照研究方法，觀察該方治療肝郁脾虛型乙肝肝纖維化患者的臨床療效，現將研究結果報道如下。

1 對象與方法

1.1研究對象及分組本研究采用隨機對照研究方法，選取2018年5月1日至2019年1月1日在廣東省中醫院門診及住院部接受治療的肝郁脾虛型乙肝肝纖維化患者，共100例。患者均完善肝穿病理檢查，肝穿纖維化病理分期在2～3 期之間。以信封抽簽的隨機方式，按1∶1的比例，將患者隨機分為治療組和對照組，每組各50例。

1.2診斷標準西醫診斷標準：根據《慢性乙型肝炎防治指南（2015 年版）》[7]中慢性乙肝診斷標準及《肝纖維化中西醫結合診療指南》[8]中肝纖維化的診斷標準。中醫診斷標準：參照《肝纖維化中西醫結合診療共識意見（2017 年）》[9]中有關肝郁脾虛型的診斷標準。主癥：①脅肋脹滿疼痛；②胸悶善太息；③納食減少；④神疲乏力。次癥：①精神抑郁或性情急躁；②脘腹痞悶；③面色萎黃；④大便不實或溏泄。舌脈：舌質淡邊有齒痕，苔白或薄白，脈沉弦或弦滑。具備主癥2項和次癥1項或2項，參考舌脈象和理化檢查，即可確診。

1.3納入標準①符合上述乙肝肝纖維化的中西醫診斷標準；②中醫證型為肝郁脾虛型；③肝纖維化病理分期在2～3期；④年齡在18～65歲，性別不限；⑤入組之前未進行抗病毒治療；⑥知情同意，能接受相關治療和實驗檢查的患者。

1.4排除標準①血清艾滋病病毒（HIV）陽性的患者；②合并其他病毒性肝病、脂肪性肝炎、明確的藥損性肝病、自身免疫性肝病等相關性肝病患者；③合并其他慢性重型肝炎、失代償期肝硬化、肝癌等嚴重或終末期肝病患者；④其他疾病嚴重影響其生活質量，如嚴重器官功能障礙及重癥糖尿病患者，或因肝病引發的肝腎綜合征、肝肺綜合征患者，以及其他嚴重外傷性疾病患者；⑤文盲、妊娠期或哺乳期婦女；⑥精神障礙患者。

1.5治療方法

1.5.1 對照組 給予恩替卡韋抗病毒治療。用法：恩替卡韋（中美上海施貴寶制藥有限公司生產，批準文號：國藥準字H20080798），口服，每次0.5 mg，每日1次，療程為48周。

1.5.2 治療組 在對照組抗病毒的基礎上聯合和合疏養方治療。和合疏養方（為池曉玲教授的經驗方，由柴胡、芍藥、黨參、白術、三七等多味中藥組成，具有疏肝健脾、活血柔肝等功效），每日1劑，常規煎取200 mL后溫服，療程為48周。

1.6觀察指標及療效判定

1.6.1 肝功能和肝臟硬度值（liverstiffnessmeasurement，LSM） 觀察2 組患者治療前后各觀察時點肝功能指標[谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）]和LSM 值的變化情況，評價2 組患者治療12 周和48 周后ALT、AST和LSM的復常情況。

1.6.2 中醫證候評分 參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[10]對患者進行中醫證候評分，情志、面色、體征、肝區疼痛、舌脈等證候分別按無、輕、中、重4個等級評分，累計所有評分即為該患者的中醫證候總分，分值越高，表示癥狀越嚴重。

1.7統計方法采用Microsoft Excel 2019 軟件錄入數據并建立數據庫。應用R 軟件（3.6.1 版本）進行數據的統計分析，根據不同的資料類型采用相應的統計方法。計量資料用均數± 標準差（x ± s）表示，滿足正態性分布及方差齊性者采用t檢驗，不滿足者采用非參數檢驗；計數資料用率或構成比表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗；等級資料組間比較采用秩和檢驗。均采取雙側檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者基線資料比較治療過程中，2組患者均無失訪或脫落病例，均全部完成試驗。治療組50 例患者中，男39 例，女11 例；年齡最大66 歲，最小20歲，平均年齡（39.64 ± 9.92）歲。對照組50 例患者中，男32 例，女18 例；年齡最大65 歲，最小22 歲，平均年齡（40.69 ± 10.45）歲。2 組患者的性別、年齡等基線資料比較，差異均無統計學意義（P＜0.05），具有可比性。

2.2 2組患者治療前后肝功能指標比較表1結果顯示：治療前，2組患者均表現為ALT水平升高和AST水平輕度升高，組間比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后各觀察時點，2組患者的ALT和AST 水平均較治療前降低（P＜0.05），且治療組在治療12 周后對ALT 水平的降低作用明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），表明和合疏養方配合恩替卡韋可以提前促進乙肝肝纖維化患者肝功能的恢復。

表1 2組乙肝肝纖維化患者治療前后肝功能指標比較Table 1 Comparison of hepatic function indexes in the patients with hepatitis B associated hepatic fibrosis in the two groups before and after treatment [ ± s，J/（U·L-1）]

表1 2組乙肝肝纖維化患者治療前后肝功能指標比較Table 1 Comparison of hepatic function indexes in the patients with hepatitis B associated hepatic fibrosis in the two groups before and after treatment [ ± s，J/（U·L-1）]

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組相同觀察時點比較

組別治療組對照組N/例50 50 50 50項目ALT AST ALT AST治療前117.34 ± 205.29 62.48 ± 59.02 99.72 ± 183.06 60.64 ± 61.71治療12周后32.14 ± 29.31①②27.03 ± 9.94①43.12 ± 41.69①36.60 ± 32.60①治療24周后28.93 ± 29.06①24.49 ± 7.65①33.57 ± 43.65①29.28 ± 24.56①治療36周后23.54 ± 9.53①22.81 ± 4.79①30.92 ± 36.7①25.58 ± 14.82①治療48周后21.56 ± 8.36①21.92 ± 6.01①22.44 ± 10.02①21.65 ± 5.87①

2.3 2組患者肝功能復常率比較表2 結果顯示：治療12 周后，治療組患者的ALT、AST 復常率分別為92.0%（46/50）和96.0%（48/50），均明顯高于對照組的56.0%（28/50）和50.0%（25/50），組間比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）。治療48周后，2 組患者的肝功能均完全恢復正常，ALT、AST 復常率均為100.0%（50/50），組間比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。

2.4 2組患者治療前后LSM值比較表3 結果顯示：治療前，2組患者LSM值比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后各觀察時點，2 組患者的LSM 值均較治療前明顯降低（P＜0.05），且治療組在治療48 周后對LSM 值的降低作用略優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表2 2組乙肝肝纖維化患者肝功能復常率比較Table 2 Comparison of the rates for ALT and AST recovering to normal in the patients with hepatitis B associated hepatic fibrosis in the two groups [n/例（p/%）]

2.5 2組患者治療前后中醫證候評分比較表4結果顯示：治療前，2 組患者的中醫證候評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療48 周后，2 組患者的中醫證候評分均較治療前明顯降低（P＜0.05），且治療組的降低作用明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表3 2組乙肝肝纖維化患者治療前后LSM值比較Table 3 Comparison of LSM value in the patients with hepatitis B associated hepatic fibrosis in the two groups before and after treatment （ ± s，p/kPa）

表3 2組乙肝肝纖維化患者治療前后LSM值比較Table 3 Comparison of LSM value in the patients with hepatitis B associated hepatic fibrosis in the two groups before and after treatment （ ± s，p/kPa）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組相同觀察時點比較

組別治療組對照組N/例50 50治療前13.06 ± 9.77 12.63 ± 7.57治療12周后9.64 ± 3.48①9.85 ± 3.95①治療24周后8.17 ± 2.59①8.17 ± 2.72①治療36周后7.01 ± 1.89①7.48 ± 2.24①治療48周后6.03 ± 1.47①②6.60 ± 1.71①

表4 2組乙肝肝纖維化患者治療前后中醫證候評分比較Table 4 Comparison of TCM syndrome scores in the patients with hepatitis B associated hepatic fibrosis in the two groups before and after treatment （ ± s，s/分）

表4 2組乙肝肝纖維化患者治療前后中醫證候評分比較Table 4 Comparison of TCM syndrome scores in the patients with hepatitis B associated hepatic fibrosis in the two groups before and after treatment （ ± s，s/分）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療48 周后比較

組別治療組對照組N/例50 50治療前32.80 ± 2.95 32.42 ± 2.39治療48周后17.76 ± 3.00①②24.94 ± 2.92①

3 討論

乙肝肝纖維化是乙肝病毒在肝細胞內復制與繁殖，當引起機體免疫反應時形成肝臟的持續炎癥侵害，隨著病情的遷延，患者肝臟出現結締組織增生與細胞外基質的沉積，逐步過渡到肝纖維化，甚至發展成肝硬化或肝癌。目前，西醫對于乙肝肝纖維化的治療主要以抗病毒、護肝降酶等治療為主，但上述治療方案均無法阻止慢性乙肝向肝纖維化或肝硬化的轉變[11-12]，故當今很多學者都在尋求中西醫結合多途徑治療肝病，以提高療效并減少相關并發癥。如張紅等[13]的臨床研究表明，中西醫結合綜合治療不僅可以抑制肝纖維化進程，更能改善患者臨床癥狀和體征，且安全可靠，需得到重視和推廣。

中醫學并無乙肝肝纖維化的病名，但根據其臨床表現，多數醫家將其歸為 “肝著”“脅痛”“積聚”“黃疸”“臌脹” 等范疇。肝纖維化初期因病位在肝，乙肝病毒長期潛伏于肝臟，致使肝失疏泄，脾失健運，形成肝郁脾虛的病機特點；而隨著病程的遷延不愈，肝氣郁結日久而致使氣血瘀滯，引起肝纖維化程度的加重，最終導致肝硬化甚至肝癌的發生。臨床研究[14-16]發現，在慢性乙肝的中醫證型中以肝郁脾虛型最為常見，故從肝脾角度出發，確立疏肝健脾法治療乙肝肝纖維化已被多數醫家認可[17-20]。在本研究的和合疏養方中，柴胡有疏肝解郁、暢達氣機之功，能順應肝木條達之性，且配合白芍又有養血柔肝、緩急止痛的作用；白術、黨參有健脾益氣、扶土抑木之功效；肝病日久難免氣滯血瘀，故酌加三七以活血化瘀；全方諸藥合用，共奏疏肝健脾、活血柔肝之功效，用其治療肝郁脾虛型乙肝肝纖維化，切中病機，故可取得令人滿意的療效。

本研究結果顯示，運用疏肝健脾法治療乙肝肝纖維化對各項觀察指標的改善作用均明顯優于對照組。在肝功能指標的改善方面，治療后各觀察時點，2組患者的ALT和AST水平均較治療前降低（P＜0.05），且治療組在治療12 周后對ALT 水平的降低作用明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；同時，在其復常率方面，治療12周后，治療組患者的ALT、AST 復常率分別為92.0%（46/50）和96.0%（48/50），均明顯高于對照組的56.0%（28/50）和50.0%（25/50），差異均有統計學意義（P＜0.05），表明具有疏肝健脾作用的和合疏養方配合恩替卡韋可以有效促進乙肝肝纖維化患者肝功能的恢復，這與張燕等[21]的研究結果基本一致。在LSM 值的改善方面，治療后各觀察時點，2 組患者的LSM 值均較治療前明顯降低（P＜0.05），且治療組在治療48周后對LSM值的降低作用略優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），表明以疏肝健脾法組方而成的和合疏養方治療乙肝肝纖維化可以有效減輕或逆轉肝纖維化，這與劉中景等[22]運用疏肝健脾化瘀法治療早期肝硬化患者所得出的結論基本一致。在中醫證候評分方面，治療48周后，2組患者的中醫證候評分均較治療前明顯降低（P＜0.05），且治療組的降低作用明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。說明以疏肝健脾法組方而成的和合疏養方治療乙肝肝纖維化，可以明顯改善患者臨床癥狀，發揮中醫藥治療慢性病的優勢，與既往的研究結果相一致[23]。張智等[20]通過運用疏肝健脾法治療30例肝纖維化肝郁脾虛型患者，也取得了較為滿意的臨床療效，不僅能明顯改善患者臨床癥狀，還能促進肝纖4項的復常及LSM值的下降。

綜上所述，本研究通過多項指標綜合評估乙肝肝纖維化患者的療效情況，表明了運用疏肝健脾法治療乙肝肝纖維化的臨床療效突出，但也存在一定缺陷，如雖然所有患者都通過一次肝穿確診了肝纖維化的病情，但二次肝穿病例太少，難以從金標準角度去衡量逆轉乙肝肝纖維化的療效，其次本研究的樣本量較小及隨訪周期較短等均在一定程度上限制了評價效果，故確切的結論有待今后進一步深入研究和探討。