非透析期尿毒癥瘙癢患者瘙癢程度與中醫證型的關系研究

譚雪秋， 謝欣穎， 楊小紅

（1.廣州中醫藥大學第一臨床醫學院，廣東廣州 510405；2.廣州中醫藥大學第一附屬醫院綜合科，廣東廣州 510405）

尿毒癥瘙癢（uremic pruritus，UP），也稱慢性腎臟病相關性瘙癢，是慢性腎臟疾病的一種常見并發癥，是終末期腎臟病患者最難以忍受的并發癥之一。有研究[1]顯示，UP的發病率達40.6%，血透治療的發病率為50%～90%，非透析治療的發病率為25%～59.3%。UP發病率高，療效差，嚴重影響患者生活質量， 是患者死亡的獨立危險因素[2-3]。目前，關于UP的研究大部分集中在維持性血液透析患者上，而對非透析期UP的研究相對較少。本研究通過分析非透析期UP 患者的瘙癢程度、實驗室指標及中醫證型的分布規律，以期為非透析期UP的中醫辨證論治提供客觀依據，現將研究結果報道如下。

1 對象與方法

1.1研究對象選取2018 年12 月～2019 年11 月于廣州中醫藥大學第一附屬醫院腎病一、二區住院并確診為UP的非透析期患者，共97例。本研究符合醫學倫理要求并通過了廣州中醫藥大學第一附屬醫院倫理委員會的審核批準。

1.2病例選擇標準

1.2.1 診斷標準 （1）西醫診斷標準：①尿毒癥診斷參照美國腎臟基金會2012 年制訂的K/DOQI“慢性腎臟病臨床實踐指南”[4]：腎小球濾過率（eGFR）＜15 mL/（min·1.73m2），可伴有水、電解質和酸堿平衡失調、代謝廢物潴留及全身各系統受累等一系列癥候群。②尿毒癥皮膚瘙癢癥：指尿毒癥引起的無原發皮損的皮膚瘙癢疾病[5]。（2）中醫辨證分型標準：參照2011 年中華中醫藥學會慢性腎衰竭診療指南及中華中醫藥學會腎臟病分會2006 年制定的《慢性腎衰竭的診斷、辨證分型及療效評定（試行方案）》[6]中的相關標準，本虛證包括脾腎氣虛證、脾腎陽虛證、肝腎陰虛證、氣陰兩虛證、陰陽兩虛證；標實證包括濕濁證、濕熱證、瘀血證、熱毒證、風動證。

1.2.2 納入標準 ①符合上述UP診斷標準；②4周內無激素、免疫抑制劑使用史；③無肺、肝、心血管、造血系統等嚴重原發性疾病；④無糖尿病、惡性腫瘤、結核等內分泌及消耗性疾病；⑤年齡為18～78 歲；⑥能配合完成問卷調查，并簽署知情同意書的患者。

1.2.3 排除標準 ①4 周內使用過皮質類固醇、抗炎藥或免疫抑制劑等藥物的患者；②合并其他引起皮膚瘙癢癥狀的原發性皮膚病如神經性皮炎、寄生蟲疾病、甲狀腺功能亢進、過敏性疾病、牛皮癬和濕疹等患者；③皮膚存在感染、潰瘍、創傷的患者；④有精神心理疾患，或語言障礙，表達不清晰，不能配合完成問卷調查的患者。

1.3研究方法

1.3.1 收集基本資料及中醫證候觀察表 篩選符合條件的患者，收集性別、年齡、病程、文化程度等一般資料和C 反應蛋白（CRP）、血沉（ESR）、血小板（PLT）、血尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）、eGFR、血紅蛋白（HGB）等實驗室指標及中醫證候觀察表。由一名住院醫師及主治醫師進行四診辨證，若有分歧則以主治醫師辨證為準。

1.3.2 收集瘙癢程度調查問卷并進行分組 根據患者瘙癢程度、持續時間及對生活影響等，收集瘙癢程度調查問卷，并根據視覺模擬量表（VAS）評分將病例分為輕度瘙癢組、中度瘙癢組和重度瘙癢組3 組。其中，1～3 分為輕度瘙癢，4～6 分為中度瘙癢，7～10分為重度瘙癢。

1.3.3 瘙癢程度與實驗室指標及中醫證型的關系 分析各組患者瘙癢程度與實驗室指標及中醫證型的關系，其中中醫證型分布規律采用證素分析法進行描述性分析。

1.4統計方法運用SPSS 21.0統計軟件進行數據的統計分析。計量資料用均數± 標準差（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，方差齊者使用LSD法兩兩比較，方差不齊者使用Tamhane兩兩比較；計數資料用率或構成比表示，組間比較經數據轉換后采用單因素方差分析。以P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 3組患者的一般資料比較表1和表2結果顯示：97 例患者中，輕度瘙癢組54 例（占55.67%），中度瘙癢組26 例（占26.80%），重度瘙癢組17 例（占17.53%）。經單因素方差分析，3 組患者的性別、年齡、戶口、學歷和病程等一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。

表1 3組尿毒癥瘙癢患者一般資料（計量資料）比較Table 1 Comparison of the measurement data of the general status of the uremia pruritus patients in the three groups （ ± s）

表1 3組尿毒癥瘙癢患者一般資料（計量資料）比較Table 1 Comparison of the measurement data of the general status of the uremia pruritus patients in the three groups （ ± s）

組別輕度瘙癢組中度瘙癢組重度瘙癢組F值P值N/例54 26 17年齡（n/歲）54.22 ± 12.99 57.38 ± 12.13 58.94 ± 10.74 1.191 0.308病程（t/個月）34.07 ± 52.90 29.69 ± 34.45 49.76 ± 30.49 1.083 0.343

表2 3組尿毒癥瘙癢患者一般資料（計數資料）比較Table 2 Comparison of the enumeration data of the general status of the uremia pruritus patients in the three groups [n/例（p/%）]

2.2 3組患者的實驗室指標比較表3 結果顯示：經單因素方差分析， 3 組患者的ESR、 CRP、PLT、Scr、BUN、eGFR 及HGB 均存在顯著性差異（P＜0.01）。其中輕度瘙癢組患者的CRP、ESR、PLT、Scr、BUN 明顯低于中度瘙癢組和重度瘙癢組，eGFR和HGB明顯高于中度瘙癢組和重度瘙癢組，差異均有統計學意義（P＜0.05 或P＜0.01），而中度瘙癢組患者的ESR、PLT、Scr 低于重度瘙癢組，eGFR和HGB高于重度瘙癢組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。

2.3 3組患者的中醫證型分布情況表4和表5結果顯示：在本虛證中，分布頻次從高到低依次為：脾腎氣虛＞脾腎陽虛＞肝腎陰虛＞氣陰兩虛＞陰陽兩虛，以脾腎氣虛證和脾腎陽虛證為主，這兩種證型所占比例達67.0%（65/97）。其中，輕、中度瘙癢患者以脾腎氣虛證為主，所占比例分別為50.0%（27/54）、57.7%（15/26）；重度瘙癢患者以氣陰兩虛證為主，所占比例為41.2%（7/17）。在標實證中，分布頻次從高到低依次為：濕濁證＞濕熱證＞瘀血證＞熱毒證＞風動證，以濕濁證和濕熱證為主，兩者所占比例達72.2%（70/97）。其中，輕度瘙癢以濕濁證及濕熱證為主，分別為46.2%（25/54）和31.4%（17/54）；中度瘙癢也以濕濁證及濕熱證為主， 分別為38.4%（10/26）和42.3%（11/26）；而重度瘙癢則以瘀血證為主，占52.9%（9/17）。

表3 3組尿毒癥瘙癢患者實驗室指標比較Table 3 Comparison of the laboratory indicators of the uremia pruritus patients in the three groups （ ± s）

表3 3組尿毒癥瘙癢患者實驗室指標比較Table 3 Comparison of the laboratory indicators of the uremia pruritus patients in the three groups （ ± s）

①P＜0.05，②P＜0.01，與輕度瘙癢組比較；③P＜0.05，與中度瘙癢組比較

組別輕度瘙癢組中度瘙癢組重度瘙癢組F值P值N/例54 26 17 CRP[ρ/（mg·L-1）]8.51 ± 12.33 18.08 ± 22.41①21.86 ± 13.84②6.105 0.003 ESR[v/（mm·h-1）]12.89 ± 11.57 18.85 ± 5.80①25.12 ± 9.04②③10.716 0.000 PLT[n/（×109·L-1）]203.54 ± 68.92 233.23 ± 75.62①270.94 ± 81.07②③5.852 0.004 Scr[c/（μmol·L-1）]628.69 ± 261.46 807.00 ± 460.07①959.88 ± 382.22②③6.703 0.002 eGFR[qv/（mL·min-1·1.73m-2）]8.55 ± 3.16 7.73 ± 2.79①5.61 ± 1.57②③6.911 0.002 BUN[c/（mmol·L-1）]24.54 ± 8.92 30.72 ± 12.95①31.93 ± 9.54①5.125 0.008 HGB[ρ/（g·L-1）]91.25 ± 20.31 80.38 ± 18.06①71.35 ± 17.97②③7.791 0.001

表4 3組尿毒癥瘙癢患者本虛證分布情況Table 4 Distribution of the deficiency syndromes of the uremia pruritus patients in the three groups [n/例（p/%）]

表5 3組尿毒癥瘙癢患者標實證分布情況Table 5 Distribution of the excess syndromes of the uremia pruritus patients in the three groups [n/例（p/%）]

3 討論

目前，關于尿毒癥瘙癢（UP）的研究主要集中在維持性血液透析患者，而對于非透析期UP患者的系統研究極少。有研究[7]指出，維持性血液透析UP 患者進行血液透析、血液灌流等治療后瘙癢可明顯緩解，而對于非透析期UP的治療目前暫無推薦的治療方案。非透析期UP 的發病機制尚不明確，主要有毒素蓄積、電解質紊亂、免疫炎癥假說、周圍神經病變等，臨床治療效果較差[8]。

3.1非透析期UP瘙癢程度與實驗室指標的相關性分析本研究結果顯示，非透析期UP患者瘙癢程度與性別、年齡、病程、學歷無相關性（P＞0.05），但與ESR、CRP、PLT、Scr、BUN、eGFR及HGB水平顯著相關（P＜0.01）。其中，輕度瘙癢組患者的CRP、ESR、PLT、Scr、BUN水平明顯低于中度瘙癢組和重度瘙癢組，eGFR和HGB水平明顯高于中度瘙癢組和重度瘙癢組，差異均有統計學意義（P＜0.05 或P＜0.01），而中度瘙癢組患者的ESR、PLT、Scr 水平低于重度瘙癢組，eGFR 和HGB 水平高于重度瘙癢組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。ESR、CRP 是炎癥非特異性診斷標志物，兩者在評估炎癥方面具有相似的診斷準確性[9-10]。國外研究[11]亦表明，非透析期UP 患者的ESR、CRP水平均有不同程度的升高，且其變化與瘙癢的嚴重程度相關，炎癥指標越高，皮膚瘙癢程度越嚴重。PLT是血管內免疫和炎癥的關鍵物質之一[12-13]，有研究[14]表明，炎癥反應越嚴重，PLT數量越多。UP 患者體內存在著微炎癥反應，而瘙癢程度與炎癥因子相關[15-17]，這也可能與炎癥降低了瘙癢的閾值、激活瞬時受體電位通道（TRP）及增強中樞對瘙癢的認知等有關[16，18]。有研究[19-20]表明，TRP可能是連接瘙癢相關炎癥因子與神經元瘙癢信號的橋梁，而炎癥因子在激活TRP 中起著極其重要的作用。

本研究顯示，中、重度瘙癢患者的Scr、BUN明顯高于輕度瘙癢患者，輕、中度瘙癢患者的eGFR 明顯高于重度瘙癢患者。尿毒癥患者毒素蓄積會引起皮膚瘙癢，且毒素蓄積越多，瘙癢程度越重，其發病機制可能與神經病變有關[21]。此前也有研究[22]表明，大部分UP 患者存在周圍感覺運動神經病和自主神經功能減退的體征，其中40%的周圍神經病變表現為麻木、瘙癢。

本研究中，中、重度瘙癢患者的HGB 含量明顯低于輕度瘙癢患者。我們認為這可能與蛋白質攝入過少、HGB 生成原料不足有關。研究[23]發現，營養不良也可以導致周圍神經病，從而加重瘙癢。UP患者長期存在貧血狀態，HGB 作為運輸氧氣以供給全身細胞需要的主要成分，含量過低可引起肌膚組織缺氧。長時間貧血引起機體血容量下降，加重微循環障礙，可致皮膚干燥，過度角化，代謝產物排泄困難，從而引起和加重皮膚瘙癢[24]。范真真[25]的臨床研究表明，提高HGB含量可明顯緩解尿毒癥患者的皮膚瘙癢。

現代研究[26]證明，鈣、磷、甲狀旁腺激素是導致皮膚瘙癢的主要原因。本研究中暫未發現鈣、磷、甲狀旁腺激素與瘙癢程度相關，考慮可能與選取的研究對象有關。此前關于UP的研究集中在維持性血液透析患者中，對于非透析期UP患者的研究極少。國內外研究發現，規律使用低通量透析器過濾小分子毒素的同時，容易導致血磷升高，間接促進甲狀旁腺功能亢進[27]。鈣磷沉積及甲狀旁腺激素增多可刺激肥大細胞釋放組胺而引起瘙癢[28]，而非透析期患者鈣磷代謝紊亂相對穩定，這可能是其原因之一；其次，也可能與本研究的樣本量不足有關。

3.2非透析期UP的中醫證型分布規律祖國醫學對UP無專門論述，一般認為尿毒癥階段的患者已進入疾病終末期，病機已到達脾腎衰敗、濕濁瘀毒壅盛的程度，病情更是復雜多變，本虛、邪實貫穿始終。目前，國內對于UP暫無統一的中醫辨證分型標準。許多醫家從 “風瘙癢”“諸癢” 范疇論治，臨床用藥治法不一[29-31]。如馬繼偉教授[32]以 “血虛濕熱” 為主要病機，擅用麻黃連翹赤小豆湯治療；而黃小妹等[33]多以祛風止癢、養血潤燥法治療。尿毒癥屬祖國醫學 “虛勞” 范疇，UP 之本也屬 “虛勞”，瘙癢只是該病的癥狀之一，且此類瘙癢多為慢性瘙癢，根據 “急則治其標，緩則治其本” 的原則，中藥內服應從 “虛勞” 論治，兼顧皮膚瘙癢以辨證用藥。

本研究結果顯示，非透析期UP 患者中醫證型本虛證的分布頻次從高到低依次為：脾腎氣虛證＞脾腎陽虛證＞氣陰兩虛證＞肝腎陰虛證＞陰陽兩虛證，以脾腎氣虛證及脾腎陽虛證為主，這兩種證型所占比例達67.0%。標實證的分布頻次從高到低依次為：濕濁證＞濕熱證＞瘀血證＞熱毒證＞風動證，以濕濁證和濕熱證為主，兩者所占比例達72.1%。

3.3非透析期UP患者瘙癢程度與中醫證型的相關性研究發現，非透析期UP患者瘙癢程度與中醫證型分布相關。本虛證中，輕、中度瘙癢患者以脾腎氣虛證為主，所占比例分別為50.0%、57.7%；重度瘙癢患者以氣陰兩虛證為主，所占比例為41.2%。而標實證中，輕度瘙癢患者以濕濁證（46.2%）及濕熱證（31.4%）為主，中度瘙癢患者也以濕濁證（38.4%）及濕熱證（42.3%）為主，重度瘙癢患者以瘀血證（52.9%）為主。

“虛勞” 主要病機以脾腎虧虛為本、濕毒瘀阻為標[34]。病本脾腎氣虛，氣化失司，水濕濁毒內生，客于肌膚，發為水腫、瘙癢、瘡痍等。病程日久，陽損及陰，耗氣傷陰，以致氣陰兩虛。氣陰兩虛者腠理失榮，肌膚干燥，則瘙癢難忍。正如《外科證治全書》所描述：“遍身瘙癢，并無瘡疥，搔之不止”。局部或外用療法均難以徹底根治。

大部分濕濁證和濕熱證患者屬于輕、中度瘙癢，這與濕邪性質有關。濕為陰邪，濕性重著，纏綿難愈，故以濕邪為重的未透析UP患者皮膚瘙癢的主要特點為反復發作、纏綿難愈。肌酐、尿毒、多余的水分等在體內蓄積影響代謝循環，屬于中醫病理產物濕濁范疇。濕濁不化，濁毒郁滯，客于肌膚，發為瘙癢。氣機不暢，精微物質輸布障礙，肌膚失榮，也發為瘙癢。

病程冗長，代謝產物蓄積，濕熱內生。加之嶺南炎熱多雨，內外濕熱之邪搏結。濕熱之邪出路有二，一則從小便排出，二則隨汗而出。尿毒癥患者少尿，甚至無尿，濕熱濁毒無以下排；尿毒癥本乎脾腎氣虛，氣機升降失衡，肺之宣發肅降失調，腠理開合失司，濕熱之邪欲隨汗出而無門，導致 “微熱則癢”，日久濕熱之邪蘊積于肌膚，也可引起干燥、瘙癢。

久病易致氣陰兩虛。陰精虧虛，精血氣化無源，無以榮養肌膚腠理，可發為瘙癢。正如《百病問對辨疑》 所言：“身上虛癢，血不榮于腠理。” 同時，不管是精血虧虛，脈管充盈不利，因虛致瘀；還是氣虛所致血行不暢而成瘀；或是濕濁郁滯，脈絡不通所致血瘀不行等，均可影響津液輸布而發為瘙癢。正如《儒門事親·三消論》所言：“內有瘀血則氣為血阻，不得上升，水津固，不能隨氣上布，是以瘙癢。” 另外，日久化熱，本已濕濁瘀毒客于肌膚，加之血熱，傷津化燥，則可導致瘙癢不止。

結合上述研究結果發現，未透析UP 患者的病機復雜，在臨床診療過程中應當結合尿毒癥的病因病機進行辨證論治，即在臨證采用中藥內服治療UP時，應在補益脾腎、通腑泄濁的基礎上，辨證兼顧清熱、化瘀、滋陰、止癢等；同時，配合西醫的抗炎、加快毒素排泄和糾正貧血等治療手段，對緩解UP癥狀也有積極的作用。由于本研究的研究時間較短，納入的病例數較少，且未能進行長期隨訪，故其確切的結論有待進一步深入研究。