益腎保真方治療脾腎兩虛型慢性腎臟病3～4期的多中心隊(duì)列研究

夏欣欣， 周冬枝， 侯瑞娟， 袁慧

（1.西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院中醫(yī)科，陜西西安 710061；2.西安醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院中醫(yī)科，陜西西安 710061；3.陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院風(fēng)濕腎病科，陜西咸陽(yáng) 712000）

隨著發(fā)病率上升，慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）已逐漸成為全球關(guān)注的重要公共衛(wèi)生問題之一。在CKD 發(fā)展過程中患者機(jī)體可出現(xiàn)持續(xù)輕度的炎癥、腎性貧血及心血管疾病等并發(fā)癥，其結(jié)局不可逆轉(zhuǎn)地造成病理上的腎臟纖維化和臨床上的終末期腎臟病（end-stage renal disease，ESRD）。美國(guó)腎臟病基金會(huì)（K/DOQI）依據(jù)腎小球?yàn)V過率（eGFR）將CKD 分為了1～5 期，而CKD 3～4 期在該病進(jìn)展過程中尤為重要，如不及時(shí)治療則能夠迅速惡化而進(jìn)入透析[1]，給個(gè)人、家庭和社會(huì)造成沉重的負(fù)擔(dān)。目前，臨床公認(rèn)CKD 3～4期存在腎損傷的可逆因素，適時(shí)干預(yù)，有望延緩CKD 進(jìn)程。因此，如何有效延緩CKD 進(jìn)展成為目前臨床研究的熱點(diǎn)。

益腎保真方是西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院周冬枝教授的經(jīng)驗(yàn)方，前期的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[2-4]已經(jīng)證實(shí)，該方可降低大鼠尿蛋白、血尿素氮（BUN）和血肌酐（Scr）水平，其機(jī)制可能是通過下調(diào)大鼠腎臟結(jié)締組織生長(zhǎng)因子（CTGF）、α 肌動(dòng)蛋白（α-SMA）表達(dá)，減少Ⅳ型膠原的表達(dá)，抑制細(xì)胞外基質(zhì)的合成及細(xì)胞轉(zhuǎn)分化。為進(jìn)一步驗(yàn)證該方的臨床療效，我們開展了益腎保真方治療脾腎兩虛型CKD 3～4 期患者的大樣本、多中心的隊(duì)列研究，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象及分組本研究為多中心隊(duì)列研究，研究時(shí)間為2015年9月1日至2017年9月31日，研究對(duì)象來自3個(gè)研究中心：陜西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院（共納入73 例），西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院（共納入94例），西安醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院（共納入31例），合計(jì)198例。按是否暴露于益腎保真方治療將患者分為2組，其中治療組102例，對(duì)照組96例。

1.2病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)腎臟病預(yù)后質(zhì)量指南（K/DOQI）推薦的腎損害分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)中CKD3～4 期的診斷標(biāo)準(zhǔn)：腎小球?yàn)V過率（eGFR）為15～59 mL/（min·1.73 m2）。中醫(yī)辨證分型標(biāo)準(zhǔn)：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[5]中的有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。主癥：腰酸、神疲乏力，有少許泡沫尿；次癥：食少納呆、氣短懶言、易感冒、口淡不渴、脈細(xì)；舌質(zhì)淡，舌邊有齒痕。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合上述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)辨證分型標(biāo)準(zhǔn)； ②年齡18～80 歲， 性別不限；③高血壓、糖尿病及水、電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂等得到有效控制；④自愿參加本研究并簽署知情同意書的患者。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①進(jìn)行腎臟移植、腹膜透析或血液透析治療的患者；②合并急性腎功能衰竭的患者；③合并有心、腦等嚴(yán)重原發(fā)性疾病的患者；④精神病患者；⑤妊娠期或哺乳期婦女；⑥過敏體質(zhì)及對(duì)本研究所用藥物過敏的患者。

1.3治療方法

1.3.1 基礎(chǔ)治療 2 組患者均給予基礎(chǔ)治療，包括控制血壓、血糖，調(diào)節(jié)水、電解質(zhì)和酸堿平衡，糾正貧血，控制感染和治療原發(fā)病等。

1.3.2 對(duì)照組 在基礎(chǔ)治療的同時(shí)給予藥用碳片治療。用法：藥用碳片（商品名：愛西特，河北長(zhǎng)天藥業(yè)有限公司生產(chǎn)， 批準(zhǔn)文號(hào)： 國(guó)藥準(zhǔn)字H13022797）口服，每次3 片，每日3 次。2 個(gè)月為1個(gè)療程，共治療3個(gè)療程。

1.3.3 治療組 在基礎(chǔ)治療的同時(shí)給予益腎保真方治療。方藥組成：淫羊藿15 g，生黃芪30 g，黨參15 g，當(dāng)歸12 g，丹參20 g，莪術(shù)12 g，積雪草15 g， 大 黃3 g； 每 日1 劑， 水 煎2 次， 取 汁400 mL，分早晚2次溫服，每次200 mL。2個(gè)月為1個(gè)療程，共治療3個(gè)療程。

1.4觀察指標(biāo)

1.4.1 中醫(yī)證候積分 參照《慢性腎衰竭的診斷、辨證分型及療效評(píng)定（試行）》[6]制定，按證候的無、輕、中、重分別計(jì)0、1、2、3 分。其中，0 分：無癥狀；1 分：偶有癥狀但不明顯，不影響日常工作生活；2 分：癥狀較為常見，輕度影響日常工作生活；3 分：癥狀嚴(yán)重，頻繁出現(xiàn)，且影響工作及生活。分別于治療前和治療后各評(píng)價(jià)1次。

1.4.2 生化指標(biāo)檢測(cè) 分別于治療前和治療后抽取2 組患者空腹肘部靜脈血5 mL，分離血清，用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）、胱抑素C（Cys-C）等指標(biāo)水平，計(jì)算eGFR（按中國(guó)eGFR 協(xié)作組開發(fā)的中國(guó)慢性腎臟病患者M(jìn)DRD公式計(jì)算）。

1.4.3 安全性指標(biāo)檢測(cè) 空腹抽取患者肘部靜脈血5 mL，分離血清，用全自動(dòng)生化分析儀監(jiān)測(cè)血鉀（K+）和肝功能[谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）]等安全性指標(biāo)。

1.5療效判定標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥研究指導(dǎo)原則（試行）》[5]及《慢性腎衰竭的診斷、辨證分型及療效評(píng)價(jià)（試行）》[6]中的有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)制定。顯效：證候積分減少≥60%；eGFR 增加≥20%，Scr 降低≥20%。有效：證候積分減少≥30%；eGFR增加≥10%，Scr 降低≥10%。穩(wěn)定：癥狀有所改善，癥狀積分減少＜30%；eGFR 無降低或增加＜10%，Scr 無增加或降低＜10%。無效：癥狀無改善，甚或加重；eGFR 降低，Scr 增加。以上均第1 項(xiàng)必備，第2、3項(xiàng)具備1項(xiàng)，即可判定。

1.6統(tǒng)計(jì)方法采用Epidata 3.0 中文版建立數(shù)據(jù)庫(kù)，雙人錄入數(shù)據(jù)資料，并采用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料用均數(shù)± 標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，計(jì)量資料滿足正態(tài)分布條件者采用t檢驗(yàn)，不滿足正態(tài)分布條件者采用非參數(shù)檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用率或構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料組間比較采用Wilcoxon 秩和檢驗(yàn)。均使用雙側(cè)檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者脫落情況及基線資料比較療程結(jié)束后，治療組共脫落17 例，對(duì)照組共脫落18 例，最終治療組納入85例，對(duì)照組納入78例。治療組85例患者中，男53例，女32例；年齡25 ～80歲，平均（52 ± 14）歲；病程（33.5 ± 12.0）個(gè)月；原發(fā)病情況：慢性腎小球腎炎26 例，高血壓腎損害14 例，糖尿病腎病24例，腎病綜合征11例，其他10例。對(duì)照組78例患者中，男48例，女30例；年齡22 ～80歲，平均（50 ± 14）歲；病程（32.9 ± 12.0）個(gè)月；原發(fā)病情況：慢性腎小球腎炎33 例，高血壓腎損害14 例，糖尿病腎病16 例，腎病綜合征8 例，其他7 例。2 組患者的性別、年齡、病程和原發(fā)病情況等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2組患者臨床療效比較表1結(jié)果顯示：治療后，治療組的總有效率為81.2%（69/85），對(duì)照組為69.2%（54/78），組間比較，治療組的療效明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

2.3 2組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較表2結(jié)果顯示：治療前，2 組患者的中醫(yī)證候積分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組患者的中醫(yī)證候積分均較治療前明顯降低（P＜0.01），且治療組的降低作用明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

表1 2組脾腎兩虛型慢性腎臟病3 ～4期患者臨床療效比較Table 1 Comparison of clinical efficacy of the two groups [n/例（p/%）]

表2 2組脾腎兩虛型慢性腎臟病3 ～4期患者治療前后中醫(yī)證候積分比較Table 2 Comparison of TCM syndrome scores of the two groups before and after treatment （ ± s，s/分）

表2 2組脾腎兩虛型慢性腎臟病3 ～4期患者治療前后中醫(yī)證候積分比較Table 2 Comparison of TCM syndrome scores of the two groups before and after treatment （ ± s，s/分）

①P＜0.01，與治療前比較；②P＜0.01，與對(duì)照組治療后比較

組別治療組對(duì)照組t值P值N/例85 78治療前22.8 ± 8.28 22.6 ± 8.06 0.164 0.870治療后11.0 ± 4.35①②17.5 ± 6.48①-7.556 0.000 t值18.651 9.865--P值0.000 0.000--

2.4 2組患者治療前后腎功能指標(biāo)比較表3結(jié)果顯示：治療前，2 組患者的Cys-C、Scr、BUN 和eGFR 等腎功能指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，血清Cys-C、Scr 水平2 組患者均較治療前下降（P＜0.05 或P＜0.01），而eGFR水平僅治療組較治療前升高（P＜0.01），BUN 水平2 組患者治療前后均無明顯變化（P＞0.05）；組間比較，治療組血清Cys-C 水平低于對(duì)照組，eGFR水平高于對(duì)照組， 差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而2 組的Scr、BUN 比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.5 2組患者的安全性指標(biāo)比較表4 結(jié)果顯示：2 組患者治療前后血K+、ALT、AST 等各項(xiàng)安全性指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

慢性腎臟病（CKD）的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)均呈現(xiàn)明顯上升趨勢(shì)，由于相關(guān)危險(xiǎn)因素（年齡、血壓、血糖及肥胖）在我國(guó)高發(fā)，使得我國(guó)成為了CKD 的重災(zāi)區(qū)，面臨的防治工作極為嚴(yán)峻。因此，如何有效延緩CKD 進(jìn)展仍是目前的研究熱點(diǎn)之一。CKD 作為一種可控性疾病，早期診斷及早中期非透析治療極為重要。CKD 3～4 期患者，尚未進(jìn)入替代治療，但多存在腎性貧血、礦物質(zhì)代謝紊亂、營(yíng)養(yǎng)不良等并發(fā)癥，且每年有25%左右的患者處于病變進(jìn)行性加重[7]。目前西醫(yī)治療主要是控制原發(fā)病、改善合并癥及調(diào)控營(yíng)養(yǎng)攝入等，但臨床療效有限，最終仍不可避免地發(fā)展為尿毒癥[8]。

表3 2組脾腎兩虛型慢性腎臟病3 ～4期患者治療前后腎功能指標(biāo)比較Table 3 Comparison of renal function indexes between the two groups before and after treatment （ ± s）

表3 2組脾腎兩虛型慢性腎臟病3 ～4期患者治療前后腎功能指標(biāo)比較Table 3 Comparison of renal function indexes between the two groups before and after treatment （ ± s）

①P＜0.05，②P＜0.01，與治療前比較；③P＜0.05，與對(duì)照組治療后比較

組別治療組對(duì)照組N/例85 85 78 78時(shí)間治療前治療后t值P值治療前治療后t值P值Cys-C[ρ/（mg·L-1）]2.14 ± 0.83 1.08 ± 0.78②③9.680 0.000 2.13 ± 0.77 1.48 ± 0.59②9.838 0.000 Scr[c/（μmol·L-1）]192.5 ± 78.6 173.1 ± 83.9②9.865 0.000 178.9 ± 69.1 171.5 ± 78.7①2.455 0.016 BUN[c/（mmol·L-1）11.0 ± 3.9 10.6 ± 3.8 0.932 0.354 10.8 ± 3.8 10.5 ± 3.9 1.043 0.300 eGFR[qv/（mL·min-1·1.73m-2）34.6 ± 13.3 40.4 ± 17.1②③36.6 ± 12.5 37.5 ± 14.4

表4 2組脾腎兩虛型慢性腎臟病3 ～4期患者的安全性指標(biāo)比較Table 4 Comparison of safety indicators of the two groups （ ± s）

表4 2組脾腎兩虛型慢性腎臟病3 ～4期患者的安全性指標(biāo)比較Table 4 Comparison of safety indicators of the two groups （ ± s）

組別治療組對(duì)照組N/例85 85 78 78時(shí)間治療前治療后t值P值治療前治療后t值P值K+[c/（mmol·L-1）]4.12 ± 0.25 4.08 ± 0.27-0.517 0.606 4.21 ± 0.29 4.17 ± 0.32 1.928 0.057 ALT[J/（U·L-1）]27.36 ± 10.07 26.39 ± 11.32 1.805 0.075 27.65 ± 10.88 26.74 ± 10.38 1.779 0.079 AST[J/（U·L-1）]24.41 ± 9.09 23.34 ± 6.78 1.911 0.059 24.67 ± 9.35 23.12 ± 8.79 1.442 0.153

近年來，中醫(yī)學(xué)在治療CKD 3～4 期患者方面取得較大進(jìn)展，在改善患者臨床癥狀、提高腎小球?yàn)V過率、保護(hù)殘余腎功能上均有較好療效。以辨證論治和調(diào)整人體動(dòng)態(tài)平衡為主要特色的中醫(yī)藥，以其多環(huán)節(jié)、多層次、多靶點(diǎn)的治療方式發(fā)揮作用，從而有效地延緩了腎功能進(jìn)展。但目前臨床上仍以單中心、小樣本的臨床研究為主，本研究采用多中心回顧性分析中藥治療對(duì)延緩CKD 3～4 期患者腎功能進(jìn)展的臨床療效，以期為中醫(yī)藥治療CKD提供更高級(jí)別的臨床循證依據(jù)。

益腎保真方是西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院周冬枝教授的經(jīng)驗(yàn)方，前期動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)該方具有良好的腎臟保護(hù)作用。本方立足于 “脾腎虧虛為發(fā)病之根” 的慢性腎衰竭病機(jī)，選用黃芪、淫羊藿、黨參為君，以健脾益腎，扶助正氣，現(xiàn)代藥理研究表明此類藥可調(diào)節(jié)機(jī)體的特異性及非特性免疫功能， 減少感染機(jī)會(huì)， 提高生活質(zhì)量[9-10]；針對(duì) “瘀血為進(jìn)展之果” 而選用當(dāng)歸、丹參、莪術(shù)為臣以活血化瘀，現(xiàn)代藥理研究表明此類藥可改善血液的高黏、高凝狀態(tài)，阻止腎小球血管內(nèi)纖維蛋白或微血栓形成，從而減輕腎臟的病理?yè)p害[11-12]；針對(duì) “濕熱為進(jìn)展之基” 而選用積雪草為佐以清熱利濕，現(xiàn)代藥理研究表明此類藥物可減輕機(jī)體細(xì)胞免疫，降低各種炎癥因子及細(xì)胞因子水平，如白細(xì)胞介素6（IL-6）、細(xì)胞間黏附分子1（ICAM-1）等[13]；針對(duì) “濁毒為致命之標(biāo)” 而選用大黃為佐以泄?jié)崤哦荆F(xiàn)代藥理研究表明大黃可增加腸蠕動(dòng)，促進(jìn)尿素和肌酐從腎臟排出[14]。綜上所述，本方具有健脾補(bǔ)腎、利濕化瘀泄?jié)嶂πА?/p>

本項(xiàng)多中心隊(duì)列研究表明，該方可提高CKD 3～4 期患者的臨床療效（P＜0.01），改善中醫(yī)證候評(píng)分，提高生活質(zhì)量（P＜0.01）；降低血清胱抑素C（Cys-C）和肌酐（Scr）水平，提高腎小球?yàn)V過率（P＜0.01），且治療期間無明顯不良反應(yīng)。特別是在針對(duì)安全性指標(biāo)方面，本研究選取了鉀離子以評(píng)價(jià)對(duì)電解質(zhì)的影響，選取了谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）以評(píng)價(jià)對(duì)肝功能的影響，研究結(jié)果顯示了各項(xiàng)安全性指標(biāo)均無明顯變化（P＞0.05），表明本方具有良好的安全性。

本研究還觀察到尿素氮（BUN）有下降趨勢(shì)，但Scr、BUN 組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），分析可能原因有：（1）飲食控制不夠嚴(yán)格：血Scr、BUN 的水平在攝入食物及體內(nèi)分解代謝比較穩(wěn)定的情況下，才取決于腎排泄能力，CKD 3～4期患者常伴見營(yíng)養(yǎng)不良，存在持續(xù)性肌肉組織的分解，門診患者中大多數(shù)存在飲食控制登記缺失的情況，因此推測(cè)門診患者可能存在飲食控制不夠嚴(yán)格的情況。（2）觀察時(shí)間太短：前期動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已證實(shí)該方可降低大鼠的Scr、BUN 水平，但本次研究并未觀察到相似結(jié)果，結(jié)合血清Cys-C也是在治療6個(gè)月后才表現(xiàn)出差異，故認(rèn)為可能與觀察和隨訪時(shí)間太短有關(guān)。（3）納入患者病理范圍太大：本研究納入對(duì)象包括CKD 3a期、CKD 3b期、CKD 4期的患者，有部分學(xué)者認(rèn)為CKD 3期是延緩CKD進(jìn)展至終末期腎病的關(guān)鍵時(shí)期，因此縮小病程研究范圍，以CKD 3a期、CKD 3b期患者為研究對(duì)象進(jìn)行分層研究是下一步工作的方向。

益腎保真方緊扣CKD 3～4 期的病因病機(jī)，可有效改善患者臨床癥狀，降低Scr、Cys-C 水平，提高腎小球?yàn)V過率，具有腎臟保護(hù)作用，同時(shí)無嚴(yán)重不良反應(yīng)，可為中醫(yī)藥治療CKD 3～4 期提供一定的的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。但本研究仍有諸多不足，如樣本量尚不夠大，觀察時(shí)間尚短，以及未能觀察該方對(duì)腎性貧血、腎性營(yíng)養(yǎng)不良的干預(yù)作用和中醫(yī)藥最佳干預(yù)時(shí)機(jī)等，有待今后進(jìn)一步深入研究。