G蛋白偶聯受體激酶2與脂肪組織胰島素抵抗的相關性

曾穎 孫珺 劉康(通訊作者)

（中國藥科大學 江蘇 南京 211198）

GRK2是一個多功能的中心靶點，調控著生物體內多種病理生理過程[1,2]。肥胖在許多研究中被認為是一種慢性疾病。研究表明在肥胖病理環境下G-蛋白受體偶聯激酶2（G protein-coupled receptor kinase 2，GRK2）表達增高，并參與脂肪組織的代謝過程。肥胖狀態下GRK2在脂肪組織胰島素抵抗的發生發展中扮演著重要角色[3]。

1.脂肪組織高脂微環境

脂肪組織不僅是人體的脂質儲存器官，也是人體內重要的內分泌組織，能夠分泌多種生物活性物質，參與脂肪組織代謝過程[4]。肥胖狀態下，大量脂滴堆積可致脂肪細胞體積過度肥大超過氧擴散極限距離，而毛細血管增生無法適應脂肪組織快速生長，導致脂肪組織內部缺氧誘發脂肪組織結構和功能紊亂，改變了脂肪因子（adipokines）（如：瘦素、脂聯素、抵抗素、Apelin等）的分泌并上調多種炎性細胞因子（如：TNF-a、IL6、MCP1等）的合成。同時，炎細胞在脂肪組織浸潤，如巨噬細胞募集和分泌，形成一個炎性缺氧的高脂微環境[5]。各種脂肪細胞因子與脂肪細胞表面受體相互作用，激活許多已知及未知的信號通路，進一步惡化脂肪組織微環境，導致脂肪組織功能障礙，繼發代謝性疾病如胰島素抵抗等。所以，肥胖是許多疾病發生發展過程中重要的潛在病因。

2.GRK2

GRK2是GRKs家族成員之一。GRKs屬于絲/蘇氨酸激酶家族，主要由7個成員構成（GRK1-GRK7），根據序列同源性細分為三大類：分別是視紫紅質激酶或視覺GRK亞家族（GRK1和GRK7），β-腎上腺素能受體激酶亞家族（GRK2和GRK3）和GRK4亞家族（GRK4，GRK5和GRK6），在生物體內分布廣泛，尤其在心肌、骨骼肌及脂肪組織等代謝旺盛的組織中[6,7]。哺乳動物的GRKs成員具有相似的3功能域蛋白結構，即保守的核心催化域（約270個氨基酸）及其兩側的N-末端和C-末端區，N末端結構域與受體識別等功能具有重要作用，而C末端與細胞膜定位及調節與質膜的聯系具有重要的作用[8-11]。正常情況下，GRK2被認為是能夠保護細胞免受外界過度刺激的，隨著疾病的發生如先天性缺血心臟病、肥胖、高血壓及糖尿病模型中GRK2的活性有不同程度的提高[12-14]。

3.脂肪組織胰島素抵抗

3.1 胰島素抵抗

胰島素抵抗是指各種原因使胰島素促進葡萄糖攝取和利用的效率下降，即組織對胰島素的敏感性下降，代償性引起胰島β細胞分泌胰島素增加，從而產生高胰島素血癥。其實質為胰島素介導的細胞糖代謝能力的減低，長期發展易造成代謝綜合癥及2型糖尿病。胰島素抵抗多見于肝臟、骨骼肌、脂肪組織、心臟等代謝旺盛的器官，是Ⅱ型糖尿病、心血管疾病、非酒精性脂肪肝等代謝性疾病產生的主要原因[15]。深入研究胰島素抵抗的發病及調控機制對于胰島素抵抗的治療具有重要意義。

3.2 抑制GRK2表達能夠改善脂肪組織胰島素抵抗

近年來GRK2在胰島素抵抗和心血管疾病中的研究較多。許多研究表明，胰島素抵抗狀態下GRK2的蛋白和基因表達都有明顯的上調趨勢，GRK2胰島素抵抗是肥胖發病機制的關鍵參與者[16]。體內體外的實驗發現改變GRK2水平可顯著影響脂肪組織/細胞中胰島素介導的信號傳導[17,18]。在胰島素抵抗狀態下，小鼠附睪脂肪組織及3T3-L1前脂肪細胞GRK2呈現高表達的趨勢，而對于小分子干擾技術沉默GRK2的脂肪細胞及GRK2激酶活性降低50%的半合子動物，胰島素信號通路胰島素受體底物（IRS）酪氨酸磷酸化及絲/蘇氨酸激酶（AKT）的活化得到顯著改善[3]。正常情況下，胰島素誘導β抑制蛋白2（β-arrestin-2）與AKT結合，使胰島素信號通路正常運行，胰島素抵抗狀態下，過量胰島素促使GRK2遷移到細胞膜上抑制β-arrestin-2與AKT的結合，阻斷胰島素信號通路，誘導胰島素抵抗及糖尿病等疾病的惡化[19]。另外，研究表明異常的GRK2累積在胰島素抵抗及糖尿病發展中起著重要的作用，胰島素刺激的葡萄糖轉運減少，GRK2的抑制劑能夠逆轉糖尿病模型中糖耐量損傷，使葡萄糖及胰島素含量恢復到正常水平，葡萄糖轉運蛋白4（GIUT4）的膜轉位增加[20]。這些研究揭示GRK2在脂肪組織結構功能紊亂的病變過程中具有重要的調控作用，是治療脂肪組織胰島素抵抗的一個重要的潛在靶標。

4.結語

胰島素抵抗是脂肪組織功能障礙的一個重要標志，因此對GRK2與高脂微環境脂肪組織胰島蘇抵抗的關系進行探討，可能為脂肪組織胰島素抵抗的治療提供新的治療靶標。但是GRK2在病理環境中為什么會呈現高表達的趨勢，以及GRK2是如何調控脂肪組織的胰島素抵抗及其他疾病的病理進程；GRK2抑制劑在抑制一些病理狀態的同時，是否會破壞其他的潛在通路而帶來許多不可知的其他病變的發生呢？因此，對于GRK2與肥胖及其他代謝性疾病的發生發展仍需進一步研究。