原發性震顫治療的研究進展

李雪鋒

（中南大學湘雅醫學院 湖南 長沙 410006）

原發性震顫（ET）是一種發病率較高的疾病。本病的發病機制尚未明了，但臨床研究顯示，本病具有一定的家族遺傳傾向，約1/3患者具有陽性家族史，呈常染色體顯性遺傳。由于ET的病因及發病機制尚不明了，因此目前對其的治療方法以對癥治療為主，以良好控制ET的震顫癥狀、改善患者心理狀態和生活功能為目標。

1.藥物治療

2011年美國神經病學學會（AAN）發布的ET治療指南將臨床上常用的藥物進行了分級推薦，將其分為A級推薦（確定有效）、B級推薦（很可能有效）、C級推薦（可能有效）和U級（有效證據不足）[1]。

1.1 A級推薦藥物

（1）普萘洛爾：一種非選擇性腎上腺素受體拮抗劑，是美國食品藥品監督管理局（FDA）批準的治療ET的唯一藥物。其藥理可能通過拮抗外周β-腎上腺素能肌肉受體來發揮抗震顫的作用[2]。然而，只有50%到70%的ET患者可以通過單獨使用一種或兩種藥物來緩解癥狀。同時，患者的癥狀改善一般僅限于上肢震顫，而對頭部震顫、聲音震顫等效果較差[3]。

（2）撲癇酮，一種抗驚厥藥。撲癇酮同樣為美國神經病學學會（AAN）治療ET實踐指南的A級推薦藥物[1]，但具體作用機制不明。

1.2 B級推薦藥物

（1）阿普唑侖，2000年時有雙盲臨床試驗顯示，阿普唑侖改善了部分ET患者的癥狀[4]。

（2）加巴噴丁：1999年，一項研究發現加巴噴丁單藥治療時，改善了ET患者的肢體震顫（加速度計測量顯示改善幅度為77%）[5]。

（3）托吡酯：2006年一個大型多中心安慰劑控制試驗顯示，ET患者用托吡酯治療后Fahn Tolosa Marin（FTM）評分量表得分改善了29%，相較安慰劑治療組的患者增加了16%[6]。

1.3 C級推薦藥物

（1）尼莫地平：Ca2+通道阻滯劑。在1995年一項對照試驗中，尼莫地平改善了ET患者的癥狀[7]。

（2）A型肉毒桿菌毒素（BTXA）：1996年Jankovic等人發現，50U BTXA對上肢震顫的ET患者有效[8]。此外，2010年一項臨床試驗顯示BTXA對部分頭部震顫、聲音震顫患者有效[9]。但是，其造成的手部無力等副作用可能會限制它的應用。

1.4 U級推薦藥物

（1）氯氮平：在2005年版的AAN原發性震顫用藥推薦指南中，曾作為C級推薦藥物。但最新的2011年版推薦指南中，AAN認為氯氮平對改善ET證據不足。

（2）普瑞巴林：2007年有雙盲對照試驗結果顯示，普瑞巴林具有良好的控制癥狀的效果[10]。但在2011年一項研究中，普瑞巴林治療ET的肢體震顫可能無效[11]。

1.5 其他藥物治療

（1）辛酸：在2013年的一個雙盲試驗中，4mg/kg劑量的本藥物可使患者的震顫幅度減輕，其結果優于安慰劑對照組[12]。但同樣是2013年的一項18名患者的Ⅰ/Ⅱ期藥物臨床試驗中，辛酸在減少患者震顫方面沒有效果[13]。因此，辛酸對ET是否有效還需進一步研究。

2.腦深部電刺激術（DBS）

在1997年，FDA批準DBS作為ET的治療方法之一[14]。在ET的DBS治療中，DBS的作用位置一般選擇丘腦腹中間核（VIM）[15]。而在2018年一項雙盲對照研究中，底丘腦后側區域（PSA）靶點的DBS治療效果與VIM相當，甚至在部分患者比VIM靶點治療效果更佳[16]。2013年一項臨床試驗顯示，ET患者于單側行DBS術1年后，震顫幅度較術前狀態下降了68%[17]。但需要指出的是，有文獻報道雙側DBS術后的效果優于單側DBS[18]。同時，有一項時長13年的臨床試驗顯示，丘腦DBS是一種長期安全有效的ET治療方法[18]。但2019年一項時長32個月和120個月的長期臨床試驗結果指出，VIM-DBS術后患者的療效隨時間的延長會出現減退，在第120個月時療效將顯著降低[19]。因此，DBS術后仍然需要采取其他措施來維持長期療效。

3.重復經顱磁刺激（rTMS）

2013年，Popa等人的臨床試驗顯示，患者每日行rTMS治療，持續治療5天后，具有抗震顫效果。其抗震顫的效果于治療后的第5天和第12天很明顯，效果持續了3周[20]。但2014年有實驗人員嘗試對小腦進行rTMS治療，并未取得有效的抗震顫效果[21]。

4.丘腦毀損術

2000年時有臨床研究表明，丘腦毀損術對難治性ET有效[22]。2012年，Ohye等人證明，Gammaknife丘腦切開術可有效抑制難治性ET[23]。伽馬刀丘腦毀損術作為一種非開顱方式的手術，術后對ET的癥狀有明顯改善作用，且具有副作用小、療效持續時間長等優點[24]。2017年Ravikumar VK等人進行的磁共振引導聚焦超聲丘腦毀損術取得了明顯的效果，術后的震顫評分改善優于放射引導下的丘腦毀損術及DBS治療[25]。

5.總結

目前ET的病因及發病機制尚未探清，因此臨床上主要以對癥治療為主。普萘洛爾和撲癇酮，是目前治療ET的常用選擇，這兩種藥物也獲得了AAN的A級推薦。但仍然有30%～50%的ET患者對這兩種藥物無明顯反應，因此需要挖掘更多可能的治療藥物。阿普唑侖、加巴噴丁、托吡酯、普瑞巴林、尼莫地平等藥理機制不同的藥物進行了ET的治療試驗，除普瑞巴林之外，其他幾種藥物在臨床試驗中取得了一定的治療效果。

除了以上藥物之外，A型肉毒桿菌毒素（BTXA）在多個臨床試驗中取得了良好的治療效果，但其副作用可能會影響該藥物的臨床應用。

非藥物治療中，DBS對部分難治性震顫患者取得了良好的療效，且雙側DBS的效果優于單側DBS，PSA-DBS的效果等同甚至優于VIM-DBS的效果。除DBS外，伽馬刀丘腦毀損術作為一種非開顱方式的手術，術后對ET的癥狀有明顯改善作用；同時，磁共振引導聚焦超聲丘腦毀損術體現出了術后相較于DBS更優良的癥狀改善效果，這都將可能成為ET的重要治療方法之一。重復經顱磁刺激（rTMS）也對部分患者有較好的效果。

總之，會有更多的藥物和非藥物治療方法接受臨床試驗的檢驗，原發性震顫患者的預后將進一步改善。