低分子肝素聯合愛樂維治療不明原因早期復發性自然流產的效果及對妊娠結局的影響

馮雪令

濮陽市中醫院婦產科，河南 濮陽 457000

復發性流產的病因較為復雜，涉及到內分泌、免疫調節、凝血機制及不良生活習慣等，多數患者流產原因不明，故稱之為不明原因復發性流產。該病對育齡期女性造成較大的心理負擔，影響神經內分泌-激素調節系統，造成惡性循環［1］。低分子肝素半衰期長且對胎兒影響較小，可抑制滋養細胞凋亡途徑，愛樂維含有多種維生素、礦物質和微量元素，可為新生兒的生長及發育提供良好營養環境，二者聯合應用可改善患者的妊娠結局［2,3］。現以本院76例患者為研究對象，分析二者聯合治療的療效，結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料以本院2017年4月—2019年10月收治的76例不明原因早期復發性自然流產孕婦為研究對象，以患者年齡、孕次為匹配因素，采用隨機區組法分為觀察組和對照組，每組38例。觀察組平均年齡（32.3±4.6）歲，平均孕次（2.3±0.6）次，既往人工流產史4例。對照組平均年齡（33.7±4.2）歲，平均孕次（2.5±0.6）次，既往人工流產史5例。兩組基礎資料具有同質性，可用于研究。本研究經醫院倫理委員會批準，所有患者均簽署相關知情同意書。

1.2 診斷標準患者至少連續2次自然性流產且夫妻雙方無染色體異常。

1.3 納入及排除標準（1）納入標準：①月經規律；②凝血功能正常；③入組年齡≥18歲；④入組前2周未進行相關治療。（2）排除標準：①合并生殖道衣原體、支原體感染；②超聲顯示合并器質性病變、生殖器官解剖異常。

1.4 治療方法兩組患者均接受常規孕激素保胎等治療。對照組：口服葉酸片（上海裕信生物制藥有限公司，國藥準字H20020536，規格：5 mg），5 mg/次，1次/d。連續口服3個月。觀察組：（1）低分子肝素鈣注射液（深圳賽保爾生物藥業有限公司，國藥準字H20060191，規格：0.5 mL：5 000 AXa）。從孕5周開始皮下注射，注射劑量為0.4 mL/次，2次/d。治療過程中注意監測胎兒生長狀況，如B超提示胎兒大小與孕周相符則可停藥，用藥最長時間達孕12周。（2）愛樂維（拜耳醫藥保健有限公司啟東分公司，國藥準字J20140155，復方制劑）。口服，1片/次，1次/d，直至孕12周。

1.5 觀察指標（1）治療成功率和持續妊娠率。如妊娠滿12周后，胎心檢查可見到胎芽胎心，胎兒頸項透明層厚度＜0.3 cm，且胎兒生長發育良好，尚未檢測出畸形，可稱為治療成功。治療成功率=治療成功例數/妊娠例數×100%。持續妊娠是指懷孕持續到20周或以后。持續妊娠率=孕20周后的妊娠例數/妊娠例數×100%。（2）干預前及干預后孕20周時的甲狀腺激素游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）、促甲狀腺激素（TSH）水平和人絨毛膜促性腺激素（HCG）。（3）不良反應。

1.6 統計學方法數據采用SPSS 22.0進行分析。兩組妊娠結局及不良反應為計數資料，以n（%）表示，甲狀腺激素及HCG為計量資料，組間兩兩比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對樣本t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組妊娠結局比較兩組治療成功率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），但觀察組的持續妊娠率高于對照組，差異具有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組妊娠結局比較（n=38） 例（%）

2.2 兩組治療前后甲狀腺激素及HCG比較治療前，兩組FT3、FT4、TSH比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；妊娠12周后，兩組FT3、FT4、TSH較治療前均顯著下降，HCG較治療前顯著升高，且觀察組FT3、FT4、HCG水平高于對照組，TSH低于對照組，差異均具有統計學意義（P＜0.05），見表2。

2.3 兩組不良反應比較總不良反應發生率觀察組為36.84%，對照組為21.05%，組間差異無統計學意義（P＞0.05），且兩組患者以四肢無力較為常見，見表3。

表2 兩組治療前后甲狀腺激素及HCG比較（，n=38）

表2 兩組治療前后甲狀腺激素及HCG比較（，n=38）

注：與對照組同期比較，*P＜0.05。

表3 兩組不良反應比較（n=38） 例（%）

3 討論

不明原因復發性流產與神經-內分泌調節有一定關系，而T4、T3等甲狀腺激素參與機體的各種代謝調節，影響機體的生長發育。相關研究認為，甲狀腺激素與月經周期異常、流產、早產及胎盤早剝及產后出血均有一定聯系，是臨床妊娠及維系胎兒健康的基礎，在正常情況下，妊娠初期孕婦的甲狀腺激素呈下降趨勢［4］。HCG作為女性妊娠的特異性指標，在妊娠初期至孕12周呈上升后逐漸下降，并保持一定水平至分娩，如HCG過低，將導致流產，因此在保胎治療中全面監控甲狀腺激素和HCG有助于評估孕婦的預后。另有研究認為，盡管不明原因導致的流產復雜多變，或許與凝血功能、營養因素有關。盡管我國建議在備孕前或懷孕前至少要口服葉酸3個月，但對復發性流產孕婦而言，僅補充葉酸也許無法滿足其營養需求，故筆者同時予以愛樂維，即維生素復合制劑，并配合低分子肝素綜合保胎治療。

本研究中，觀察組的持續妊娠率高于對照組，且觀察組的FT3、FT4、HCG水平高于對照組，TSH則低于對照組。研究者認為，低分子肝素可以提高血管壁通透性，增加患者體內纖溶排出，同時誘發血管內皮釋放脂蛋白脂肪酶，相對提高T3、T4的水平，抑制TSH表達水平。而孕早期HCG水平處于升高狀態，與TSH的化學結構相似，易與TSH受體結合，繼而產生TSH抑制［5,6］，本研究觀察組在干預前，TSH水平略高于正常值，經低分子肝素和愛樂維聯合治療后，有效改善患者的甲狀腺功能，并有效調節HCG水平，減少流產發生。此外，研究顯示，兩組的不良反應發生率相似，聯合用藥并未增加患者出血傾向及其他嚴重不良反應，但兩組部分患者均出現四肢無力，可能與孕婦的個體異質性有關，也可能與孕婦的營養代謝有關。針對該病的具體治療方案一直具有爭議性，無論是采取免疫抑制劑、抗凝治療、丙種球蛋白或血漿置換術等治療，還需考慮保胎效果及不良反應，避免加重患者的疾病負擔。

綜上所述，低分子肝素聯合愛樂維綜合治療不明原因早期復發性自然流產的效果較好，結合神經內分泌系統，有助于提高保胎效果，且用藥安全性較高。