396例氫溴酸山莨菪堿注射液臨床應用評價

羅美鳳，李文艷，徐燕芳

南昌大學第三附屬醫院藥劑科，南昌 330008

山莨菪堿提取自我國2 400～4 800米地區所特有的植物唐古特莨菪的根部，1965年4月成功提取，故命名654，首次用于治療流行性乙型腦炎的治療。氫溴酸山莨菪堿注射液（654-1）于2016年量產，相較于人工合成的傳統老藥鹽酸消旋山莨菪堿注射液（654-2，兩對對映體并存的外消旋體），654-1是植物提取的左旋單體，體外試驗顯示，左旋體藥效活性是右旋體的100～1 000倍，M膽堿受體結合度是654-2兩倍，抑制腺體分泌和擴瞳等副作用僅為其1/3［1］。

山莨菪堿與阿托品等莨菪烷類藥物同屬于M膽堿受體拮抗劑，由于其中樞副作用弱而成為臨床上常用的外周抗膽堿藥。654-1具有解除血管痙攣（尤其是微血管）、改善微循環、松弛平滑肌、抑制腺體分泌、抗休克、擴瞳和鎮痛等作用。目前我院臨床使用十分頻繁，發現使用過程中存在一些問題，故對我院2019年6月396例出院患者使用654-1情況進行回顧性分析，依據藥物利用研究方法［合理性評價、處方日劑量（prescribed daily dose，PDD）分析方法］，評價其在臨床應用中的合理性。

1 資料與方法

1.1 資料來源

由我院信息科調取2019年6月出院并使用氫溴酸山莨菪堿注射液（成都第一制藥有限公司，國藥準字H51021970，規格：1 mL :10 mg）患者的病歷號，通過查閱電子病例，收集患者一般情況、臨床診斷、輔助檢查、用藥情況、藥品不良反應（ADR）發生情況、治療結果等進行統計與分析。

1.2 方法

評價不同臨床科室654-1使用的處方日劑量（PDD）及其合理性，PDD是指藥物消耗量/總用藥人數×總天數，以評估超說明書劑量用藥的程度。氫溴酸山莨菪堿臨床應用合理性評價參考藥品說明書、臨床指南、專家共識等循證證據。

1.2.1 適應證評價標準用于感染中毒性休克、解救有機磷農藥中毒，緩解平滑肌痙攣、眩暈癥。

1.2.2 用法用量評價標準肌注給藥，每次5～10 mg，1～2次/d；靜脈注射：感染中毒性休克，成人10～40 mg/次，小兒0.3～2 mg/kg，或者靜脈滴注5～10 mg/次，溶于200 mL 5%GS中。

1.2.3 不良反應評價標準口干、面紅、輕度擴瞳、視近物模糊等，個別患者有心率加快及排尿困難。

1.2.4 禁忌證顱內壓增高、腦出血急性期及青光眼患者禁用。老年患者如有前列腺肥大等疾患忌用。

2 結果

2.1 各科室654-1使用情況

統計我院1個月使用654-1病例數396例，其中男性231例、女性165例，患者平均年齡（55.8±18.42）歲，最小13歲，最大94歲。654-1臨床使用較多的科室為普外科、急診科和泌外科，處方日劑量（PDD）較大的科室有重癥醫學科、泌外科、呼吸科、急診科和普外科，見表1。

表1 654-1使用情況及使用PPD值

2.2 654-1臨床使用合理性評價

396例氫溴酸山莨菪堿臨床使用合理性評價見表2。其中259例符合適應證用藥，占比65.4%，4例存在禁忌證用藥，1例用藥后出現藥品不良反應。

2.3 各科室超適應證使用654-1情況

137例超適應證使用654-1的臨床診斷見表3。超適應證使用例數最多的科室是普外科和急診科，分別為33例（24.08%）和31例（21.63%）。

3 討論

3.1 用藥指征不明確

氫溴酸山莨菪堿注射液說明書的適應證用于感染中毒性休克、解救有機磷農藥中毒，緩解平滑肌痙攣、眩暈癥。有綜述報道，654-1在糖尿病足、妊娠期高血壓疾病、支氣管哮喘、麻醉和內鏡檢查等方面也有應用，但缺乏大規模隨機對照試驗，有待更深入的研究證實［2］。本次回顧性調查發現，符合說明書適應證及有循證依據的用藥例數占全部病例的65.4%，提示臨床使用時，還存在未嚴格把握用藥適應證的情況。調查發現（見表3），普外科和急診科超適應證使用654-1比例較大，如用于外科手術、動靜脈血栓、挫傷、外傷、顱腦損傷、腦震蕩等，用654-1來改善微循環的證據不足。山莨菪堿抗感染中毒性休克的主要機制包括能夠解除血管痙攣、改善微循環、抑制血小板聚集、阻斷M膽堿受體、興奮機體的呼吸中樞、調節迷走神經和抑制腺體分泌等［3］，但上述提及患者均未診斷感染性休克。

654-1可用于解救有機磷農藥中毒，山莨菪堿維持阿托品化治療急性有機磷農藥中毒，可避免阿托品的不良反應、減少死亡率、提高搶救成功率［4］。本文調查發現，654-1用于藥物和食物中毒（未有休克或腹痛等癥狀），屬于超適應證用藥。

654-1用于眩暈的適應證，可快速緩解患者眩暈癥狀，降低復發率，減輕膜迷路水腫，減輕耳鳴、耳聾、疼痛及悶脹感，但調查發現有2例慢性喉炎、聲帶腫物患者使用654-1，均為超適應證用藥。

山莨菪堿有直接舒張支氣管平滑肌，改善呼吸氣道流量，興奮呼吸中樞的作用，因此有將其用于支氣管哮喘治療的報道［5］，還有很多文獻報道，山莨菪堿用于輔助治療小兒支氣管肺炎［6-8］，但均缺乏大樣本研究的證據。本文分析發現，有3例慢阻肺急性加重期、II型呼吸衰竭患者使用654-1的證據不足。

《2017冠狀動脈微血管疾病診斷和治療的中國專家共識》［9］中提到，在接受直接PCI治療的ST段抬高型急性心肌梗死患者，術前或術中冠狀動脈內注射山莨菪堿可增加冠狀動脈血流，改善心肌灌注，有效逆轉冠狀動脈無復流現象。但調查發現，有11例用于未接受PCI治療的冠心病和單純高血壓患者，無明確使用指征。

表2 654-1臨床使用合理性評價

表3 各科室超適應證使用654-1情況

654-1在急性胰腺炎［2］、急性膽囊炎［10］、急性胃炎的腹痛患者中也有應用，主要是發揮解痙止痛的作用。本次調查發現，654-1用于4例無腹痛腹脹的結直腸息肉及慢性胃炎患者，亦屬于無適應證使用。

3.2 用藥劑量偏大

654-1說明書規定的用法用量為：肌注，5～10 mg/次，1～2次/d；靜脈給藥：感染中毒性休克，依病情決定劑量，成人靜注10～40 mg/次，小兒0.3～2 mg/kg，每隔10～30 min重復給藥，也可將本品5～10 mg加入5%GS 200 mL中靜脈滴注，隨病情好轉延長給藥間隔，直至停藥。有機磷中毒的解救用量視病情而定。根據說明書所推薦的常用劑量確定654-1的限定日劑量（DDD）為20 mg。從表1可以看出，各科室實際處方日劑量（PDD）在20 mg范圍內，劑量較為合理，個別科室如泌外、呼吸、急診、普外科PDD大于20 mg，提示654-1給藥劑量超過上限，應予以關注。重癥醫學科PDD為（36.19±7.85）mg，原因是該科室654-1用于感染中毒性休克患者，該適應證的限定日劑量DDD值可以達到40 mg。

3.3 未注意禁忌證用藥

654-1說明書提示顱內壓增高、腦出血急性期及青光眼患者禁用，老年患者如有前列腺肥大等疾患忌用。本次調查發現，4例是在有禁忌證的情況下仍然使用654-1，1例是腦出血急性期間使用了2 d，另外3例是前列腺增生患者使用了654-1，其中一老年患者，臨床診斷為前列腺III度增大合并尿潴留，因尿頻、尿急、排尿困難入院，給予了留置導尿，同時應用了654-1，未見明顯適應證用藥，且會加重患者的排尿困難，延長留置導尿管的使用時間，增加尿路感染發生的風險等。另1例老年患者，前列腺增生、腎積水伴腎輸尿管擴張、尿潴留，使用氫溴酸山莨菪堿7 d后行膀胱造口導管插入術，術后繼續使用氫溴酸山莨菪堿6 d。有文獻報道，23例輸尿管下段結石患者并發腎絞痛，在應用山莨菪堿靜脈輸液解痙時，出現排尿困難，下腹部脹痛，其中2例合并前列腺II度增生［11］。山莨菪堿為 M受體阻斷劑，能有效緩解輸尿管平滑肌痙攣，但為避免患者發生排尿困難的副作用，或可以選擇雙氯芬酸鈉栓劑對患者進行止痛處理，若合并有前列腺增生者，建議禁止使用654-1。

3.4 應關注藥品不良反應

由于654-1本身的藥理作用，可能會導致一些相關不良反應，如口干、面紅、輕度擴瞳、視近物模糊等，個別患者有心率加快及排尿困難。本次調查發現，1例患者使用654-1后瞳孔擴大、眼痛。患者因腦血管痙攣給予20 mg654-1靜脈滴注，qd，使用8 d后患者出現右眼脹痛、右眼瞼紅腫、分泌物多、瞳孔擴大，遂停用654-1，眼科會診考慮青光眼，給予布林佐胺滴眼液等治療5 d后上述癥狀消失。提示臨床在應用654-1之前，應問診患者有無相關禁忌，并在使用過程中關注可能發生的ADR，一旦出現，及時停藥。

本次回顧性調查以藥品說明書為主，結合指南及專家共識等其他循證證據，采用藥物利用研究方法PDD分析等，對氫溴酸山莨菪堿的臨床使用合理性進行了相關評價，發現存在一些超適應證、超劑量、禁忌證使用的情況。針對不合理使用情況，可以采取一定的干預措施：（1）開展654-1專項處方點評，對654-1月用量排名靠前或異常增長的科室進行處方點評，若用藥不適宜比例較高的，予以限量、限科或暫停使用。（2）對于限量使用的科室，進行跟蹤處方點評，保持合理用藥的高壓態勢，實現持續改進。（3）將處方點評結果與臨床績效考核掛鉤，對多次出現不合理使用情況的醫師進行誡勉談話，嚴重者暫停處方權。（4）此次調查發現，使用654-1存在超說明書用藥情況，根據醫院相關規定，臨床科室應對654-1超說明書使用提供循證證據，上報醫務科，醫務科組織相關專家，從國內外臨床試驗、指南或專家共識、權威參考資料等方面，對其進行討論和評價，對于證據充分的超說明書適應證，在醫務科備案后使用，并作為藥師點評處方的依據。超說明書用藥不受法律保護，易引起醫療糾紛，臨床應盡可能按照藥品說明書的適應證和用法用量使用，還應注意654-1的使用禁忌證和藥品不良反應，以保證臨床應用654-1的安全有效。