急性冠脈綜合征病人PCSK9水平與冠狀動脈病變程度的相關性

馮若男，周 華

急性冠脈綜合征與動脈粥樣硬化病理機制密切相關，在這一過程中，脂代謝異常貫穿動脈粥樣硬化斑塊形成、進展和結局始終，可增加斑塊的不穩定性[1]，低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)是動脈粥樣硬化發生的重要危險因素[2]，因此，降低LDL-C是急性冠脈綜合征防治的重要靶點。前蛋白轉化酶枯草溶菌素9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9)是2003年由Seidah等[3]發現的一個可調節LDL-C水平的重要基因，是人類1號染色體PCSK9基因編碼的一種絲氨酸蛋白酶。有關血清PCSK9導致動脈粥樣硬化的機制研究多數通過闡釋其調節脂質代謝而影響血脂，PCSK9是由肝細胞合成并分泌至血漿，循環回肝臟后，在肝細胞表面與低密度脂蛋白受體(low density lipoprotein receptor，LDLR)結合，促進溶酶體LDLR降解，阻止LDLR與LDL-C結合，進而降低LDL-C攝取和清除能力[4]。有研究證實，PCSK9除參與肝臟LDLR降解外，還參與其他多種促動脈硬化機制，如炎性因子分泌、介導內皮細胞損傷及促進巨噬細胞凋亡等[5]，因此，推測血清PCSK9水平與冠狀動脈狹窄有關。本研究探討急性冠脈綜合征病人血清PCSK9水平與冠狀動脈病變程度(Gensini評分)的相關性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取山西醫科大學第二醫院2019年1月—2019年6月首次就診并行冠狀動脈造影確診為急性冠脈綜合征病人80例為急性冠脈綜合征組，另選取同期住院行冠狀動脈造影證實冠狀動脈無病變的病人50例為對照組。本研究獲得醫院倫理委員會批準，病人均簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標準 納入標準：年齡30～75歲；3個月內未服用降脂藥物等。排除標準：心臟瓣膜病、心肌病；嚴重系統感染；腦血管疾病；肝、腎功能障礙；自身免疫性疾病等。

1.3 觀察指標

1.3.1 生化指標 造影前采集清晨病人外周靜脈血，離心分離血清，應用生化分析儀檢測超敏C反應蛋白(hs-CRP)、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、LDL-C、載脂蛋白A1(ApoA1)、載脂蛋白B(ApoB)、空腹血糖(FBG)。采用酶聯免疫吸附法測定血清PCSK9、白介素-6(IL-6)水平，試劑盒購自武漢華聯科生物技術有限公司，嚴格按說明書操作。

1.3.2 冠狀動脈病變程度評分 根據入選病人冠狀動脈造影結果進行Gensini評分。

2 結 果

2.1 兩組臨床資料比較 急性冠脈綜合征組吸煙史及合并糖尿病比例高于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)。詳見表1。

表1 兩組臨床資料比較

2.2 兩組生化指標比較 急性冠脈綜合征組FBG、TC、LDL-C、ApoB、hs-CRP、IL-6、PCSK9高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)；兩組TG、HDL-C、ApoA水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。詳見表2。

表2 兩組生化指標比較(±s)

2.3 急性冠脈綜合征病人血清PCSK9水平與臨床指標的相關性分析 Pearson相關性分析結果顯示：急性冠脈綜合征病人血清PCSK9水平與TC、LDL-C、ApoB、hs-CRP、IL-6呈正相關(P<0.05)。詳見表3。

表3 急性冠脈綜合征病人血清PCSK9水平與臨床指標的相關性分析

2.4 急性冠脈綜合征病人血清PCSK9水平與冠狀動脈病變程度的相關性分析 急性冠脈綜合征病人Gensini評分為(41.16±32.43)分，血清PCSK9水平與Gensini評分呈正相關(r=0.526，P<0.01)。詳見圖1。

圖1 急性冠脈綜合征病人血清PCSK9水平與Gensini評分的相關性分析散點圖

3 討 論

PCSK9基因是一種脂質代謝調控基因，現已成為降脂及動脈粥樣硬化治療的靶點[6]。有研究表明，PCSK9基因突變包括功能獲得型突變和功能缺失型突變，功能獲得型突變因可強化LDLR降解，升高LDL-C水平，提高心血管事件發生率[7]；功能缺失型突變引起LDLR水平升高進而降低LDL-C水平，導致血管粥樣硬化斑塊發生率明顯降低[8]。有研究發現，與安慰劑相比，PCSK9抑制劑可明顯降低LDL-C水平，降幅達59%，從而逆轉動脈粥樣硬化[9]。本研究結果顯示，急性冠脈綜合征組PCSK9水平高于對照組(P<0.05)，且血清PCSK9水平與LDL-C、TC、ApoB呈正相關(P<0.05)，表明血清PCSK9可能通過調控脂質代謝參與冠狀動脈粥樣硬化過程。

炎癥細胞聚集是動脈粥樣硬化形成和進展的關鍵步驟，通過誘導不穩定斑塊形成導致急性冠脈綜合征發生[10]。既往研究發現，PCSK9除影響脂質代謝外，對血管生物學作用的炎性通路備受關注[11]。PCSK9的促炎作用在研究中已證實，這種作用認為獨立于LDL-C促動脈粥樣硬化[12]。有研究表明，PCSK9可促進巨噬細胞脂質聚集及炎性因子分泌，其具體機制與CD36表達上調及toll樣受體4/誘導核因子-κB信號通路激活有關[13]。動物實驗發現，通過siRNA敲除PCSK9基因可抑制氧化型低密度脂蛋白(oxidized low density lipoprotein，ox-LDL)處理的THP-1源性巨噬細胞，減少炎性因子IL-6表達，從而抑制炎癥反應[14]。本研究中急性冠脈綜合征組hs-CRP、IL-6高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，證實急性冠脈綜合征是一種炎癥性疾病。IL-6是炎癥反應中的多功能調節因子，通過黏附分子、刺激血小板聚集及誘導hs-CRP表達等參與急性冠脈綜合征發生、發展[15]。hs-CRP是目前發現的重要的急性冠脈綜合征炎性標記物，其通過促進巨噬細胞產生蛋白溶解酶并加重血管內膜損傷，參與動脈粥樣硬化的形成與發展[16]。IL-6、hs-CRP等炎性介質及相關信號通路證實在動脈粥樣硬化進程上游發揮作用，顯著增加斑塊進展和不穩定性。本研究相關性分析結果顯示：血清PCSK9與hs-CRP、IL-6呈正相關，提示血清PCSK9可能通過增加炎癥應答效應促進動脈粥樣硬化的形成與發展。

在動脈粥樣硬化的發生發展中，血脂代謝紊亂及炎性細胞浸潤為兩個關鍵因素[17]。PCSK9通過降解肝臟LDLR升高LDL-C，過多的LDL-C遷移到動脈內膜后易氧化修飾為ox-LDL，ox-LDL通過誘導巨噬細胞和血管內皮表達黏附分子、增加炎性因子合成與釋放等導致動脈粥樣硬化。因此，推斷PCSK9水平與冠狀動脈狹窄可能存在一定的關聯。

Gensini評分是冠心病病人冠狀動脈病變的重要指標，分數越高提示病人冠狀動脈硬化狹窄程度越嚴重，是一種廣泛用于臨床的評價方法。本研究結果顯示，隨著冠狀動脈病變狹窄程度加重，血清PCSK9水平隨之增高，血清PCSK9水平與冠狀動脈病變程度呈正相關。有研究表明，PCSK9可能是冠狀動脈粥樣硬化發生的獨立危險因素，與冠心病病人冠狀動脈狹窄程度有關[18]，與本研究結果一致，推測血清PCSK9在冠狀動脈病變發展中起到一定作用，PCSK9可能是評價冠狀動脈病變程度的可靠指標。

綜上所述，PCSK9對急性冠脈綜合征的影響可能通過調節脂質代謝、參與體內炎癥反應及與急性冠脈綜合征的危險因素密切相關，導致動脈粥樣硬化，從而促進急性冠脈綜合征的發生發展，對急性冠脈綜合征的診斷、嚴重程度的評估具有一定的臨床意義。