雙重抗血小板治療急性缺血性腦卒中合并腦微出血的臨床研究

張青松，檀國祥

急性缺血性腦卒中(acute ischemic stroke，AIS)是神經內科常見的一種腦血管疾病，老年人群發病率高于中青年[1]，具有高致殘率、高病死率的臨床特點，也是臨床最易出現腦微出血癥狀的血管性疾病。腦微出血作為腦小血管病的一種臨床發病特征，目前認為是腦小微血管病變導致血管破裂，微量血液成分外滲所致，主要特征是以微小出血及巨噬細胞吞噬含鐵血黃素后形成的微小病灶引起腦實質亞臨床病變。AIS病人中腦微出血發生率為35%～71%。健康人群腦微出血發生率為5%，遠低于AIS病人[2-3]。導致腦微出血發生的相關危險因素尚不明確，認為腦微出血是顱內血管系統在危險有害環境中長久暴露的結果，可作為腦小微血管損害的生物學標記物和可測量的累積損害負擔，與缺血性腦卒中發展及預后有關，腦微出血數量越多提示發生腦卒中風險越高[4]。AIS病人出現腦微出血是發生出血性轉化的危險信號之一，可增加病人腦卒中復發風險，加重神經功能缺失癥狀，導致病情加重提示病人預后不良[5]。通過不同途徑抑制血小板聚集是目前國內外公認的治療AIS主要手段，也是二級預防的基礎，合并腦微出血的AIS病人經過抗血小板治療后是否出現出血性轉化這一情況存在爭議，AIS病人經抗血小板治療后可有效降低復發風險，病人顱內腦微出血數量較多時抗血小板治療可能增加腦出血性轉化。阿司匹林聯合氯吡格雷雙重抗血小板治療不僅是臨床針對缺血性腦血管疾病治療的首選方案，而且具有重要的積極意義[6-7]。超敏C反應蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)在腦組織發生缺血、缺氧、急性損傷時可快速升高，可用于評價病人治療過程中神經功能改善情況[8]。本研究通過雙重抗血小板治療AIS合并腦微出血，觀察并比較病人治療前后腦微出血、腦出血性轉化和hs-CRP水平變化，為防治AIS提供客觀依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年1月—2018年12月亳州市人民醫院神經內科收治的95例AIS合并腦微出血病人，所有病人均符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[9]制定的相關診斷標準，腦微出血通過磁敏感加權成像(susceptibility weighted imaging，SWI)進行確診。將病人隨機分為試驗組(45例)和對照組(50例)。病人或家屬對本研究內容充分了解并簽署知情同意書備案，并經醫院倫理委員會同意。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準 首次發生AIS；年齡18～85歲；發病時間<72 h；病人能配合進行量表評定；近1個月內未服用影響血小板和白細胞活化藥物[9-11]。

1.2.2 排除標準 存在嚴重心、肺、肝、腎疾病及重癥糖尿病等危重病情；不能耐受SWI檢查；存在嚴重視力、聽力、軀體嚴重功能障礙；既往有心臟手術史、顱腦手術史；有腦外傷、腦腫瘤、腦血管疾病、中樞神經系統感染；病人病情需進行抗凝或溶栓治療[9]。

1.3 治療方法 對照組給予阿司匹林(拜阿司匹林，德國拜耳公司生產，規格：每片100 mg)每日100 mg，睡前1 h內口服。試驗組口服阿司匹林同時給予硫酸氫氯吡格雷片(泰嘉，深圳信立泰藥業有限公司生產，規格：每片25 mg)每日75 mg，早餐后1 h內口服。兩組持續服用30 d，同時給予改善血管側支循環及強化他汀調脂等基本治療。

1.4 觀察指標

1.4.1 臨床資料 包括人口學資料(年齡、性別)、不良嗜好(吸煙史、飲酒史)、缺血性心臟病史、高血壓史、糖尿病史及高脂血癥病史等。

1.4.2 血清hs-CRP測定 治療前后抽取清晨所有病人空腹靜脈血，離心取血清后，采用酶聯免疫吸附法測定hs-CRP，嚴格按照試劑盒使用說明進行操作。

1.4.3 不良反應 ①惡心嘔吐、腹痛腹瀉等胃腸道不良反應；②腦出血、消化道出血、皮膚黏膜出血等凝血異常癥狀；③過敏性皮疹、變態反應、痛風性關節炎、骨髓抑制等癥狀。

1.5 療效判定

1.5.1 臨床療效評定 采用美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)[10-11]評定，基本治愈：NIHSS評分下降>90%；顯著進步：NIHSS評分下降46%～89%；進步：NIHSS評分下降18%～45%；無變化：NIHSS評分下降<18%；惡化：NIHSS評分增加>18%。

1.5.2 腦微出血判定標準 分別于病人入院后次日及抗血小板治療15 d后，采用德國西門子3.0T磁共振掃描儀對病人進行SWI檢查，分別記錄每例病人腦微出血數量、微出血部位及出血性轉化等臨床資料。腦微出血在SWI序列上表現為無局部水腫占位效應的點狀、圓形或卵圓形伴暈染的低信號灶，直徑2～5 mm且邊界清晰；排除鈣化點、血管流空、骨偽影、外傷性彌漫性軸索損傷及其他原因導致的鐵質沉積產生低信號圖像。根據腦微出血數量及嚴重程度分為輕度(1～4個)、中度(5～9個)和重度(≥10個)。

2 結 果

2.1 兩組臨床資料比較(見表1)

表1 兩組臨床資料比較

2.2 兩組臨床療效比較 治療后，試驗組臨床總有效率為73.33%，對照組為50.00%，兩組比較差異有統計學意義(χ2=4.260，P=0.039)。詳見表2。

表2 兩組臨床療效比較 單位：例(%)

2.3 兩組腦微出血情況比較 病人腦微出血主要分布于皮質及皮質下、基底節及丘腦、腦干和小腦。治療前，試驗組腦微出血輕度20例，中度15例，重度10例；對照組腦微出血輕度23例，中度18例，重度9例，兩組比較差異無統計學意義(χ2=0.272，P=0.873)。治療后，兩組腦微出血嚴重程度無變化，且無出血性轉化發生。

2.4 兩組不良反應發生率比較 試驗組不良反應發生率為28.89%，對照組為32.00%，兩組比較差異無統計學意義(χ2=0.108，P=0.742)。詳見表3。

表3 兩組不良反應比較 單位：例(%)

2.5 兩組治療前后hs-CRP水平比較 治療前，兩組hs-CRP水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組hs-CRP水平均低于治療前，且治療后試驗組低于對照組(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組治療前后hs-CRP水平比較(±s) 單位：mg/L

3 討 論

腦微出血是腦內微小血管在高壓力等因素作用下出現病變，某種程度上證實了血管的易損性，血管內微量血液通過病變血管由血管內滲透到血管外腦組織中，并分解為不穩定鐵蛋白聚合體沉積于腦組織，早期臨床癥狀不明顯，其本質核心是這些滲漏血液分解代謝物在腦部磁共振影像檢查的一種特殊表現，磁共振影像表現為微小信號丟失，而SWI顯示腦微出血敏感度優于常規梯度回波序列，通過SWI序列檢查發現腦微出血靈敏度高達87%[12]，是目前診斷腦微出血的最佳手段。本研究通過SWI序列檢查結果顯示，所有病人發現腦微出血輕度43例，中度33例，重度19例，主要分布于小血管供血部位腦組織，如皮層灰質及皮層下白質、基底節核團區及丘腦底核、腦干及小腦等相關區域，是腦小血管病變的標志，與劉長華等[13]研究結果一致。

AIS發病主要原因是由于病人血管內膜損傷、血小板聚集等形成動脈粥樣硬化斑塊或心源性栓子脫落導致顱內動脈血管形成栓塞。雙重抗血小板是治療AIS的有效方式，而阿司匹林和氯吡格雷是常用的抗血小板藥物。阿司匹林抗血小板治療的作用機制是抑制環氧化酶活性，減少血小板中血栓素的生成，最終抑制血小板聚集[14-15]。新型抗血小板藥物氯吡格雷抑制血小板聚集的機制是選擇性地使二磷酸腺苷和血小板受體結合，降低血小板自然壽命，通過減少血小板數量達到抑制血小板聚集的目的[16-17]。阿司匹林與氯吡格雷聯合使用可增強抗血小板聚集效應并產生協同作用，二者聯合可用于預防和治療心腦血管疾病及血管內介入等[18-19]。

本研究對入選病人采用不同方式抗血小板聚集治療，均達到一定的臨床治療效果，試驗組總有效率為73.33%，高于對照組的50.00%，差異有統計學意義(P<0.05)。兩組腦微出血數量及不良反應發生率比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；兩組病人均未發生出血性轉化不良癥狀。說明AIS合并腦微出血病人聯合使用阿司匹林及氯吡格雷進行雙重抗血小板治療，不僅可提高臨床總有效率，同時未增加腦微出血發生風險和出血性轉化風險。

hs-CRP參與動脈粥樣硬化斑塊形成的進程，hs-CRP與脂蛋白結合產生反應并激活補體系統引起一系列炎癥反應，產生終末蛋白和攻擊復合物，hs-CRP、泡沫細胞及補體免疫復合物等沉積于血管壁，造成血管內膜損傷，重者引起血管痙攣導致內膜不穩定斑塊脫落。hs-CRP水平不僅是反映抗血小板療效的一項指標，同時可作為判斷缺血性腦卒中發展進程的一項指標[20]。本研究結果表明，治療前，兩組hs-CRP水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組hs-CRP水平均明顯低于治療前，且試驗組低于對照組(P<0.05)，與韓利軍[21]研究結果一致，證實阿司匹林聯合氯吡格雷雙重抗血小板治療不僅降低病人血清炎癥反應，并且減少或避免缺血性事件發生，對治療AIS具有重要的臨床意義。

本研究由于病例來源局限、治療方法單一，且病例數量有限、治療時間短，數據可能存在偏倚，為明確治療效果及安全性，有待今后進一步進行大樣本、長期復查隨訪研究加以證實。