中藥對果蠅抗衰老作用研究進展

朱明雪，楊利敏，陳宜武，王燕，西旺，匡海學，梁華*

(1.黑龍江中醫藥大學，黑龍江 哈爾濱 150040；2.大連大學，遼寧 大連 116622)

目前常用的衰老模型動物仍然以大鼠、小鼠為主，另外還有秀麗隱桿線蟲、果蠅、斑馬魚、非人靈長類動物等。近年來，果蠅由于生命周期短、生活習性和生長特征便于觀察、飼養成本低、樣本數充足等特點，已被廣泛應用于衰老相關生理變化的研究中。大量的研究證明果蠅的代謝途徑、病理結構、衰老變化等和哺乳動物極為相似，與人類近75%的疾病相關基因具有功能性直系同源物，這些同源物的核苷酸水平或蛋白質序列的總體相似性約40%；且在保守的功能域中，相似性高達80%～90%[1-2]?；诠壞Ｐ偷目顾ダ献饔眉皺C制的研究中，藥效學觀察指標多為壽命的變化，包括平均壽命、最高壽命、壽命延長率、平均死亡時間等；行為學的變化，包括繁殖能力、飛翔能力等；代謝變化，包括氧化物歧化酶(SOD)水平、丙二醛(MDA)水平、過氧化氫酶(CAT)水平等，亦有基因水平、代謝組學水平上的研究。本文將就果蠅在延緩衰老作用研究中的應用加以綜述，探討其在衰老研究中的應用價值。

1 單味藥及提取物對果蠅抗衰老作用研究進展

1962年Walford提出免疫衰老學說認為免疫功能的衰退是造成機體衰老的重要因素。藥理研究表明，補益藥對非特異性免疫功能及特異性免疫功能均有增強作用，從而具有抗衰老的功效。

研究發現，蟲草及胞外多糖具有顯著延長平均及最高壽命、半數死亡時間等作用, 同時也可減輕香煙毒害、延長果蠅壽命, 對雄性果蠅作用尤為顯著[3-4]。紫山藥多糖[5]、姜黃素[6]、人參水提物[7]、鐵皮石斛多糖[8]均可延長果蠅壽命，使體內CAT、SOD活力增強，降低MDA含量 。陳皮醇提液可使果蠅壽命延長，飛翔能力增強，SOD含量升高，MDA水平降低[9]。枸杞原液不同倍數稀釋液[10]可不同程度延長果蠅壽命，提高其性活力及飛翔能力。不同濃度夏枯草水提物[11]亦有延壽、提高睡眠質量的作用。見表1。

代謝組學是對機體或細胞的全部代謝產物的表達和功能進行研究，與中醫的整體觀相契合，是研究方證關系生物學基礎的根本途徑。山西大學基于代謝組學、網絡藥理學研究黃芩中黃芩苷、黃芩醇提物、黃芩素對果蠅抗衰老作用，發現不同濃度漢黃芩苷可不同程度延長果蠅平均壽命和最高壽命，且可顯著提高銅鋅超氧化物歧化酶基因(SOD1)、錳超氧化物歧化酶基因(SOD2)、過氧化氫酶基因(CAT)水平并下調瑪士撒拉基因水平，并發現漢黃芩苷可回調衰老果蠅17個潛在生物標志物[12]；并對內源性小分子代謝物的隨年齡的變化情況進行了動態的監測，找到了果蠅與衰老過程性別差異相關的代謝標志物7個[13]；黃芩素能夠延長自然衰老模型、H2O2損傷模型和百草枯損傷模型果蠅的壽命，提高CAT活性、原型谷胱甘肽(GSH)含量，增加SOD、CAT的mRNA表達水平，抑制活性氧(ROS)生成及降低氧化型谷胱甘肽(GSSG)含量[14]。

表1 各種單味藥及提取物延緩果蠅衰老作用匯總表

2 方劑對果蠅抗衰老作用研究進展

補益劑是一類以補養強壯藥物為主要組成，具有補益人體氣血陰陽不足作用的方劑，因此大部分補益劑具有抗衰老的功效。

近年來，補益劑延緩衰老作用的機制研究已經發展到分子水平，梁華等對四君子湯、四物湯、六味地黃湯、金匱腎氣湯的增齡性改變進行代謝組學研究發現，與青年組相比，小鼠的代謝標志物及代謝途徑的變化與月齡、性別有關，這為研究機體的增齡性變化提供依據，亦為研究衰老機制奠定基礎[15-18]。衰老模型更是多樣化、多種屬化。果蠅具有的生命周期短、價格低廉等優點，恰適作為補益劑延緩衰老、延長壽命的藥理作用觀察最直觀的模型，受到科研工作者廣泛關注。

研究發現，不同濃度霍山石斛膠囊可使不同日齡果蠅SOD水平升高、MDA水平降低，且可以延長果蠅半數死亡時間、平均壽命及最高壽命[19]。在歸脾湯對果蠅壽命的影響及抗氧化的研究中發現，歸脾湯可以抑制脂質過氧化，提高抗氧化能力，延長果蠅壽命[20]。玉屏風膠囊顯著延長果蠅的壽命，降低體內MDA水平，增加SOD、CAT水平[21]。 六味地黃生物制劑、七味都氣丸對果蠅抗衰老、延長壽命、增強其繁殖能力等作用亦有報道[22-23]。

3 藥用食物對果蠅抗衰老作用研究進展

寓藥于食，藥食同用，隨著藥物毒性反應的不斷出現及藥源性疾病的增加，飲食療法廣泛應用到日常養生保健中來。很多企業將藥用食物或其提取物制以各種劑型的保健品或食品，并產業化生產，取得了良好的收益。果蠅根據其價格經濟、壽命較短的特點，成為藥用食物對抗衰老作用研究的最佳動物模型，被廣泛應用到抗衰老藥用食物的篩選及作用機制研究當中。

實驗研究表明，桂花的醇提物可通過增加SOD活性，降低MDA水平來延長果蠅壽命的作用，在應激條件下也有一定的抗衰老活性[24-25]；成熟番茄中的番茄紅素[26]、馬齒莧的提取物[27]、瑪咖多糖[28]、葡萄柚果汁[29]、山楂醇提物[30]、酸棗提取物[31]、類胡蘿卜素[32]、玉米黃質[33]、刺玫果提取物[34]等均對果蠅有不同程度的抗衰老、延長壽命的功效，見表2。

表2 各種藥用食物延緩果蠅衰老作用匯總表

4 小結

衰老是生物體內所有細胞、組織、器官和整體普遍存在的現象，是由自然趨勢所造成的內生性變化。衰老模型的建立有很多方式，分為自然衰老模型、高脂損傷模型、急性衰老模型、紫外損傷模型轉基因動物模型、D-半乳糖衰老模型等[35]。然而在現代中醫藥研究中，在動物模型的選擇上，中醫證候動物模型難以在體質、病因、病理過程以及癥狀體征方面與人類疾病保持完全一致，而自然衰老模型在生理衰老過程中與人類衰老的特點最為接近。

在實驗動物的選擇上，大鼠、小鼠、非人靈長類動物生命周期長、飼養費用高，秀麗隱桿線蟲體積小不便于觀察，斑馬魚對生存環境要求嚴格等，均存在一些不足。果蠅由于生命周期短、生活習性和生長特征便于觀察、飼養成本低、樣本數充足等特點，可作為抗衰老、延長壽命等藥理作用研究及中藥、方劑、藥用食物篩選的性價比較高的模型。具有廣泛的應用前景，其觀察方法也從宏觀的行為學觀察逐漸發展到代謝組學、網絡藥理學等深層次的研究。果蠅抗衰老作用的研究及應用會在很大程度推動衰老學說研究的發展速度和方向。