百部中主要生物堿的藥理作用研究進展

祝清煒 張勉（通訊作者）

（中國藥科大學生藥學研究室 江蘇 南京 211198）

百部為我國常用的傳統(tǒng)中藥，《中國藥典》2015 年版（一部）收載其基原為直立百部（Stemona sessilifolia Miq.）、蔓生百部（S. japonica Miq.）和對葉百部（S. tuberosa Lour.）的干燥根[1]。百部始載于《名醫(yī)別錄》，具有潤肺止咳、殺蟲滅虱之功效，主治新久咳嗽、肺癆百日咳、蟯蟲病、體虱、癬疥等，對于外感內(nèi)傷咳嗽、暴咳、久嗽皆可用之，久咳虛嗽效果更佳，臨床上常用于治療、急慢性支氣管炎、肺結(jié)核等[2-3]。百部的主要化學成分和活性成分為一類結(jié)構(gòu)獨特的吡咯類生物堿，稱為百部生物堿。雖然已從百部中分離得到了100 多個生物堿，但大部分生物堿的含量較低或結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，其中新對葉百部堿（neotuberostemonine）和對葉百部堿（tuberostemonine）是百部中含量較高、活性較好的2 種化合物，其主要來源于對葉百部（目前藥材市場上百部的主流品種）。本文對此兩種生物堿的藥理作用研究進展進行綜述。

1.鎮(zhèn)咳平喘作用

關(guān)于百部生物堿鎮(zhèn)咳作用的研究由來已久。研究表明不同類型生物堿都具有一定的鎮(zhèn)咳作用，但是新對葉百部堿的止咳活性最強[4]；吳思宇等研究了對葉百部總生物堿HPLC 圖譜特征峰和止咳作用的相關(guān)性，表明新對葉百部堿和對葉百部堿是對葉百部止咳作用的基礎(chǔ)成分[5]。組織分布和電刺激豚鼠喉上神經(jīng)等研究表明，兩種生物堿不能通過血腦屏障，且其主要通過作用于外周咳嗽反射途徑而非中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮效應(yīng)[6-7]。與腹腔注射止咳效果相比，新對葉百部堿口服的效果明顯下降，而對葉百部堿口服效果無顯著變化[8]。

2.抗肺纖維化作用

肺纖維化是一種由各種致病因素導致的纖維增殖性疾病，病理表現(xiàn)為肺泡上皮細胞受損、肺成纖維細胞大量增殖導致細胞外基質(zhì)沉積。向娟等[9]研究表明，新對葉百部堿對博來霉素引發(fā)的肺纖維化小鼠具有保護作用，表現(xiàn)為抑制小鼠肺組織中巨噬細胞的M2 極化，改善小鼠肺部細胞外基質(zhì)的沉積，降低肺組織中羥脯氨酸含量和α-SMA 的表達。呂新苗等[10]研究表明，新對葉百部堿可以通過阻斷HIF-1α 通路及其下游TGF-β 等纖維化因子抑制肺成纖維細胞的轉(zhuǎn)分化。謝偉娜等[11]比較了主含兩種生物堿的對葉百部組成的百部湯對博來霉素誘導的小鼠肺纖維化的影響，結(jié)果表明其均具有顯著的抑制羥脯氨酸、改善肺組織膠原沉積的作用，且抑制強度相似。

3.抗慢性阻塞性肺疾病和肺炎支原體作用

慢性阻塞性肺疾病是一種以肺實質(zhì)破壞、小氣道結(jié)構(gòu)改變和炎癥為特征的疾病。有研究表明對葉百部堿對香煙煙霧所致小鼠急性肺部炎癥有一定的治療作用[12]。肺炎支原體是一種小兒肺炎常見易感的病原體，董巍等利用血清藥物化學方法探索了對葉百部抗肺炎支原體的活性部位，結(jié)果表明新對葉百部、對葉百部堿等為其主要活性成分[13]。

4.殺蟲作用

百部作為傳統(tǒng)的殺蟲藥物，百部生物堿是其發(fā)揮作用的主要成分。對葉百部堿對體內(nèi)廣州管圓線蟲、犬復孔絳蟲及肝片吸蟲等消化道蠕蟲均表現(xiàn)出較好的驅(qū)蟲活性。除此之外，對葉百部堿對?；页嵋苟暧紫x具有很強的拒食活性，具有較好的農(nóng)業(yè)殺蟲前景[14]。對小龍蝦神經(jīng)肌肉傳遞作用研究結(jié)果表明，對葉百部堿具有一定鈣通道阻滯劑的作用[15]，可松弛肌肉，可能是其殺蟲活性有關(guān)。近期的研究顯示，對葉百部堿能抑制瘧原蟲中FD-NADP+還原酶向鐵氧化還原蛋白的電子轉(zhuǎn)移過程，展現(xiàn)出較好的抗瘧前景[16]。

5.抗耐藥性作用

多藥耐藥是化療失敗的主要原因。有研究表明，新對葉百部堿既是P-gp 的底物又具備良好的腸道吸收能力，可以通過作為底物在大腸癌中發(fā)揮抗耐藥性作用[17]。而對葉百部堿可通過下調(diào)NF-κB 的表達和抑制Survivin（凋亡抑制基因）來逆轉(zhuǎn)耐藥性，提高白血病化療的效率[18]。

6.抑制破骨細胞生成作用

骨重塑是一個復雜的過程，主要包括骨形成和骨吸收。破骨細胞是骨吸收的主要細胞，其功能亢進可導致骨質(zhì)疏松等癥。新對葉百部堿可以通過阻止NF-κB 激活、F-actin 環(huán)生成等抑制破骨細胞的生成，可能對骨相關(guān)疾病具有潛在的預(yù)防和治療作用[19]。

7.小結(jié)

新對葉百部堿和對葉百部堿是一對立體異構(gòu)體，二者的活性雖然相似，卻不盡相同。新對葉百部堿和對葉百部堿均具有鎮(zhèn)咳作用，但前者效果優(yōu)于后者；對于肺部相關(guān)疾病的研究，新對葉百部堿主要集中于肺纖維化方面，而對葉百部堿更偏于肺部炎癥方面；對葉百部堿在殺蟲、抑制神經(jīng)傳導和抗瘧方面有良好應(yīng)用前景；新對葉百部堿通過抑制P-gp 發(fā)揮抗耐藥性作用；新對葉百部堿具有抑制破骨細胞形成的作用。這對立體異構(gòu)體的體內(nèi)藥物代謝方式不同[20]，可能是導致其藥效不同的原因，但仍需更多證據(jù)支持。