腫瘤標志物在肺癌免疫治療中的研究進展

蔣永容

（中國人民解放軍63790 部隊醫院 四川 西昌 615000）

引言

免疫系統在腫瘤的監視和清除中發揮著至關重要的作用，肺癌的免疫治療包括細胞免疫療法、腫瘤個性化疫苗及免疫檢查點抑制劑三大類，腫瘤免疫治療可顯著降低毒副反應，且能獲得較高的治療療效，成為代替放、化療治療的高效方案，為治愈腫瘤開辟了新途徑[1]。但是，免疫治療仍在不斷發展中，其治療有效性以及安全性問題仍是限制臨床大范圍應用的關鍵。如何通過有效的腫瘤生物標志物來選擇優勢人群及逆轉免疫治療原發耐藥來提升抑制劑單藥治療應答率是當前急需解決的問題。選取腫瘤生物標志物實時監測免疫治療狀態，實現對免疫治療療效及預后的評估也是研究的熱門。基于此，本文對臨床常用的肺癌免疫治療腫瘤生物標志物研究現狀進行綜述，以期為同行業學者提供參考。

1.程序化死亡因子受體（PD-L1）

機體的免疫系統在正常狀態下能實現對腫瘤微環境中的腫瘤細胞識別與消滅的效果，但是腫瘤細胞也會產生相應的應對措施，其可以結合T 細胞表面抑制免疫反應的蛋白相，減弱甚至消除其正常腫瘤細胞殺滅能力，不被機體免疫系統發現，從而抑制人體的免疫系統，在抗腫瘤免疫應答階段能夠幸存，而上述腫瘤細胞的特性即為免疫逃逸[2]。而程序性死亡因子/程序化死亡因子受體（PD-1/PD-L1）信號通路是腫瘤免疫逃逸發生的關鍵通路，并且也是重要的免疫檢查點抑制劑治療靶點。彭曉瀟[3]在研究指出，腫瘤細胞PD-L1 的水平能高效地對免疫治療效果進行評估。因為PD-1/PD-L1 信號通路是人體免疫系統中的重要組成部分T 細胞上的一個藥物靶點，針對這個藥物靶點設計的PD-1/PD-L1 抑制劑能夠激活T 細胞對腫瘤細胞的免疫作用，繼而將患者自身的抗腫瘤效應喚醒，而PD-L1 水平的高低直接決定抗腫瘤效應的強弱。且有臨床研究試驗證實，抗PD-L1 藥物免疫治療獲益程度和PD-L1 表達陽性水平呈正相關[4]。但是需要注意的是，PD-L1 的表達受到腫瘤細胞本身癌變過程信號通路、炎性反應細胞因子等多種機制的調控，其單獨作為免疫治療療效的預測生物標志物可靠性也會受影響[5]。

2.腫瘤突變負荷（TMB）

腫瘤的發生是體細胞突變引起，體細胞受到致癌因子影響出現基因突變，部分突變細胞經過DNA 自我修飾恢復正常，一部分細胞死亡，還有部分突變細胞的表面出現新的抗原表達。TMB 一直是免疫治療腫瘤生物標記物的研究熱點，在抗PD-1/PD-L1 藥物治療肺癌的多項研究也顯示，突變負荷高低和免疫治療療效密切相關[6]。并且在Garon E B 等[7]的研究中也顯示，在PD-L1 未選擇人群中，八成左右的高TMB 的患者具有持久臨床獲益。因為TMB 的概念中針對的是蛋白編碼區的非同義突變，只有存在這些突變才有可能使得腫瘤細胞產生新抗原。TMB 水平越高，腫瘤細胞產生的新抗原的種類和數量越多，被免疫系統識別的概率越高，免疫檢查點抑制劑激活機體自身的抗腫瘤免疫應答反應后，殺傷這些腫瘤細胞的概率越大，免疫治療效果越好，且獲益更為持久。但因為不同患者的腫瘤細胞具有異質性，高低負荷臨界值以及獲取檢測樣本的時間及方式也不盡相同，進而造成不同患者TMB 水平差異較大[8]。因此，TMB 作為一個參考的腫瘤生物標志物，仍需要實施大量的隨機對照試驗深入研究TMB 的檢測方法、高低負荷臨界值、檢測數目周期及周期臨床指導藥物治療有效性等問題。

3.DNA錯配修復（DMMR）/微衛星高度不穩定性（MSI）

DMMR 是DNA 損傷修復機制的主要類型之一，可以糾正DNA復制、基因重組進程中或外部損傷導致的堿基錯配、插入及缺失。人體在正常狀態下，微衛星（MS）的長度和排序保持不變，并且穩定遺傳。但在某些因素作用下，MS 的DNA 在復制過程中由于滑動等因素，引起DMMR，導致雙鏈分子的堿基發生錯配、插入或缺失，引起MS 結構改變，被叫作微衛星不穩定性（MSI），包括微衛星高度不穩定性（MSI-H）、微衛星低度不穩定性（MSI-L）、微衛星穩定（MSS）。DMMR/MSI-H 和許多腫瘤的發生和發展關系密切，因為MS 突變后會使正常細胞向惡性腫瘤細胞轉化，最終發生惡性腫瘤，MSI-H 可能是腫瘤形成又一機制[9]。且有研究證實，在經Pembroli-Zumab 治療后DMMR/MSI-H 實體瘤后，新抗原表達讓腫瘤細胞更容易被免疫系統所發現，免疫細胞免疫治療效果不斷被強化[10]。上述研究提示DMMR/MSI-H 可作為免疫治療的有效生物標志物。

4.循環腫瘤DNA（CTDNA）

CTDNA 來源于腫瘤細胞，屬于循環過程中脫離的小CFDNA 亞群，含有腫瘤的全部表觀遺傳特征，原發腫瘤DNA 以及轉移腫瘤DNA 均包含在內，并且其有著較短的半衰期，反映機體腫瘤的情況更為及時有效，且在腫瘤診治中的價值備受關注。肺癌有著瘤內異質性和組織多樣性的特性，CTDNA 有著多種類型的DNA 變化，如TMB、MSI 等，CTDNA 的相應改變和原發腫瘤病灶基因改變一致，利用這一特性，能利用CTDNA 為患者提供無創及敏感的生物標志物預測途徑，在肺癌的診斷、耐藥性測定以及免疫治療預后評估中應用前景廣闊。肺癌的治療在免疫治療藥物針對性選擇方面仍存在不足，治療后要長期實施監測及隨訪。檢測肺癌殘留病灶一直是精準醫學的診斷要點及難點，大多數患者即便在實施完全減瘤手術與規范化療后復發風險仍較大。因此，及早發現微小病灶，檢測癌細胞留存及轉移情況，既可以及早干預，降低臨床復發、轉移風險，也可以防止治愈患者接受過度輔助治療。依據患者CTDNA 基線水平與肺癌的特異性突變基因檢測，可高效評估肺癌患者免疫治療預后改善情況，患者管理效果更好。CTDNA 是高效的腫瘤特異性生物標記物，在病情監測與評價療效上優勢明顯。

PD-L1、TMB、CTDNA、DMMR/MSI-H 等腫瘤生物標志物的相關檢測在臨床上有較好的應用前景，特別是一些藥物療效預測相關標志物已有批準試劑，檢測的質量保證以及正確的結果報告是這些檢測項目在臨床上規范化應用的關鍵點。但上述腫瘤生物標志物均存在檢測技術敏感性低、一致性不高、特異性差等不足，需進行大樣本前瞻性研究來不斷提升檢測技術水平。

5.小結

當前，肺癌腫瘤免疫治療的過程中利用腫瘤生物標志物進行動態監測已成為熱點，且取得一定的進展。從現有的研究結果來看，一些研究較多的標志物，如PD-L1、TMB、CTDNA、DMMR/MSI-H 等被證實是較為有效的生物標志物。腫瘤浸潤淋巴細胞、外周血指標等也有望成為潛在的標志物，盡管仍要更多的實驗數據支持，但均有巨大的潛在價值及優勢。相信隨著檢測技術的發展和腫瘤生物標志物研究的不斷深入，使多種腫瘤生物標志物聯合監測成為可能，并且可以結合肺癌組織與外周血構建免疫特征圖譜，未來可能會在藥物治療監測、腫瘤患者預后判斷、活動性監測等方面出現更充分的臨床有效性證據。