含聚乙二醇脂質體阿霉素的R-CDOP方案一線治療彌漫大B細胞淋巴瘤的療效及安全性

吳曉爽，陳清江，張旭東

0 引言

彌漫大B細胞淋巴瘤(Diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL)是世界范圍內最常見的非霍奇金淋巴瘤亞型[1]，在我國占所有B細胞淋巴瘤的50%[2]。DLBCL具有顯著的臨床特征及生物異質性，其惡性程度高，侵襲性強[3]。目前臨床確定CHOP方案(阿霉素+環磷酰胺+長春地辛+潑尼松)是治療DLBCL的標準方案，也有研究表明，聯合利妥昔單抗(Rituximab，R)患者的生存率可達68%[4]。但蒽環類藥物的毒副作用使很多患者不耐受，尤其是老年患者。其心臟毒性較大，常伴有惡心、嘔吐和脫發，且與累積劑量呈正相關[5]。聚乙二醇脂質體阿霉素(PLD)是經過聚乙二醇修飾的，磷脂膜包裹的新型蒽環類制劑，已經有小鼠研究表明，PLD可以降低心臟毒性的發生[6]。因此，本研究通過回顧性分析，評估PLD代替普通表阿霉素(EPI)的臨床療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2017年11月至2019年7月鄭州大學第一附屬醫院腫瘤內科收治的DLBCL患者46例，其中23例接受R-CDOP方案治療，男11例，女12例，中位年齡(56.48±12.33)歲；另23例接受R-CHOP方案治療，男9例，女14例，中位年齡(52.39±13.10)歲。R-CDOP方案臨床分期Ⅰ期26.1%、Ⅱ期21.7%、Ⅲ期17.4%、Ⅳ期34.8%；R-CHOP方案Ⅰ期30.4%、Ⅱ期39.1%、Ⅲ期4.3%、Ⅳ期26.1%。所有患者均經病理、免疫組化及影像診斷為DLBCL，并一線接受R-CDOP方案或R-CHOP方案治療，均能完成至少2周期化療。兩組患者的性別、年齡、年齡分組以及分期差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 兩組患者基本資料比較[例(%)]

1.2 方法 R-CHOP方案：靜脈注射利妥昔單抗(Rituximab)375 mg/m2(第0天)，表阿霉素(Epirubicin)60 mg/m2，環磷酰胺(CTX)750 mg/m2(第1天)，長春新堿(VCR)1.4 mg/m2(第1天)，強的松(Pred)100 mg(第1～5天)。R-CDOP方案：R-CHOP方案中表阿霉素(Epirubicin)60 mg/m2(第1天)換為聚乙二醇脂質體阿霉素(PLD)30 mg/m2(第1天)，其余藥物不變。每3周為1個周期，持續治療2～6個周期。為了減少蒽環類藥物的心臟毒性作用，同時使用右丙亞胺(DOX)0.5 g(第1天)作為保護劑。其中有侵犯乳腺、腰椎、睪丸等高危因素的患者給予阿糖胞苷(Arac)+環磷酰胺(CTX)鞘內注射預防中樞轉移；針對患者出現的惡心、嘔吐等消化道不良反應，化療前常規給予PPI受體拮抗劑進行抑酸、保護胃黏膜等對癥處理；若患者在治療中出現骨髓抑制或肝功能損傷癥狀，給予粒細胞集落刺激因子或者保肝治療。

1.3 療效及毒副反應評價

1.3.1 在完成2周期治療后使用修訂的IWG標準，根據斷層掃描或骨髓活檢，對反應進行編碼，將其編碼為完全緩解(CR)，部分緩解(PR)，疾病穩定(SD)，疾病進展(PD)，總有效率(ORR)=CR+PR。

1.3.2 毒性反應評估根據《不良事件通用術語標準》第5.0版進行分級，治療結束后進行評估。每周期治療前后常規檢測心電圖、血常規、肝腎功，心臟彩超觀察是否出現骨髓抑制、肝腎損傷、脫發、心臟毒性及其他不良反應。

1.3.3 心臟毒性的臨床表現包括心律不齊、QT延長、充血性心功能不全、左心室射血分數下降(LVEF)、高血壓及心肌缺血[7]。根據美國食品藥品監督管理局(FDA)將阿霉素介導的心臟毒性定義為：①LVEF絕對降低20%；②LVEF降低≥10%，低于正常值或絕對值下限(低于45%)[8]。

2 結果

2.1 兩種方案療效比較 完成2周期治療后，R-CDOP方案：CR 5例(21.7%)，PR 15例(65.2%)，ORR 20例(87%)；R-CHOP方案CR 4例(17.4%)，PR 11例(47.8%)，ORR 15例(65.2%)。兩種方案ORR比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩種方案臨床療效比較[例(%)]

2.1.1 按年齡分組兩種方案的療效比較 對接受不同方案治療的亞組按年齡分層進行療效評估(年齡≥60歲和年齡<60歲)，結果在年齡<60歲的患者中，不同方案的CR、PR、ORR比較差異無統計學意義(P>0.05)；而在年齡≥60歲患者中，R-CDOP方案中的PR多于R-CHOP方案，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者年齡分層的臨床療效比較[例(%)]

2.1.2 按分期分組兩種方案的療效比較 對接受不同方案治療的亞組按分期分層進行療效評估(分期Ⅰ/Ⅱ和Ⅲ/Ⅳ期)，結果在Ⅰ/Ⅱ期患者中，不同方案的CR、PR、ORR比較差異無統計學意義(P>0.05)；而在Ⅲ/Ⅳ期患者中，R-CDOP方案中的PR多于R-CHOP方案，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者分期分層的臨床療效比較[例(%)]

2.2 兩組患者一般毒副反應發生情況比較

2.2.1 R-CDOP方案接受治療前出現3例(13%)心臟損傷，2周期治療后增加1例(4%)，R-CHOP方案治療前出現2例(9%)心臟損傷，治療后增加6例(26%)，兩組心臟毒性反應比較差異無統計學意義(P>0.05)。2周期治療后心臟毒性反應多表現為心律失常，僅R-CHOP方案出現2例(8.7%)LVEF降低。見表5。

表5 兩組患者治療前后心臟毒性比較[例(%)]

2.2.2 接受R-CDOP方案患者的骨髓抑制、肝臟損傷、肺炎的發生率分別為34.8%、34.8%、8.7%，R-CHOP方案分別為56.5%、34.8%、17.4%，兩組比較差異無統計學意義(P>0.05)；R-CDOP方案的胃腸道反應、脫發分別有7例(30.4%)、2例(8.7%)，R-CHOP方案分別有14例(60.9%)、9例(39.1%)，兩組比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表6。

表6 兩組患者不良反應發生情況比較[例(%)]

3 討論

本研究顯示，接受R-CDOP方案與接受R-CHOP方案治療的患者的近期總有效率差異無統計學意義。Zhou等[9]的研究中新診斷的DLBCL患者接受R-CDOD和R-CHOP方案的總緩解率分別為82.9%和77.5%，差異無統計學意義(P>0.05)。一項Meta分析納入14項臨床研究(8項蒽環霉素)，共納入2 589例患者，脂質體阿霉素與常規阿霉素的總緩解率比較，差異無統計學意義(OR=1.03,95%CI：0.82～1.30)[10]。與本研究結果相似，說明PLD與普通阿霉素的抗腫瘤效應相似。

通過對不同方案亞組分析發現，R-CDOP方案年齡≥60歲或者Ⅲ/Ⅳ期患者的PR明顯高于R-CHOP方案，差異有統計學意義。一項對25例年齡75～82歲的老年患者(分期為Ⅲ/Ⅳ期)的研究中發現，以PLD代替普通阿霉素治療的患者總緩解率接近100%[11]，說明R-CDOP方案治療高齡晚期患者的療效較好。

接受2周期治療后，R-CDOP方案心臟毒性反應較治療前增加1例(4%)，而R-CHOP方案較治療前增加6例(26%)，說明R-CDOP方案的心臟毒性較R-CHOP方案小。在一項轉移性乳腺癌的前瞻性研究中，共招募509例沒有心臟病史的患者，分別給予聚乙二醇脂質體阿霉素50 mg/m2、常規阿霉素60 mg/m2，發現聚乙二醇脂質體阿霉素在累積劑量>500～550 mg/m2時發生心臟毒性風險為11%，遠低于傳統阿霉素的40%(P<0.001)[12]。一項納入21例左心室射血分數受損或已有心臟疾病的NHL患者的研究中，用PLD代替傳統阿霉素藥物的CHOP方案治療后，發現只有1例心臟功能發生惡化，其余20例患者治療后未發現心肌損傷加重[13]。一項研究用R-CDOP方案對30例DLBCL患者進行一線治療，其中29例患者治療后心臟射血分數及肌鈣蛋白均未發生明顯變化，只有1例有心房顫動病史的患者出現1次心律失常[14]。上述研究均表明，脂質體阿霉素較傳統阿霉素可顯著降低患者心臟毒性的發生，尤其對于有心臟毒性風險的患者，安全性較高。

本研究中兩組患者治療后心臟毒性發生情況比較，差異無統計學意義，分析其原因：蒽環類的心臟毒性分為急性、亞急性和慢性，急性心臟毒性出現在給藥幾小時至1周內，常表現為心律失常和室上速，發生率約為1%，停藥后可逆；亞急性心臟毒性常發生在化療后1年內，發生率為1.6%～2.1%；慢性心臟毒性出現在化療1年后，發生率為1.6%～5.0%[15]。心臟毒性導致左心室病理重塑，收縮功能下降，臨床常表現為心功能不全，嚴重可致充血性心衰、死亡[16]，并具有劑量累積效應。研究表明，阿霉素在累積劑量為300 mg/m2時，引起的充血性心力衰竭(HF)發生率為1.7%，400 mg/m2時為4.7%，500 mg/m2時為15.7%，600 mg/m2時為15.7%[17]。而本研究中患者用藥周期短，藥物累積劑量較小，心臟毒性反應少，且多表現為急性期的心電圖異常，因此，只有2例(8.7%)R-CHOP方案患者發生了心功能不全。其次，本研究中患者均使用了心臟保護劑右丙亞胺(Dexrazoxane，DZR)，其是美國食品藥品監督管理局唯一批準的用于預防蒽環類相關心臟毒性的藥物，美國臨床腫瘤學會(ASCO)建議當阿霉素累積量為300 mg/m2時，考慮應用右丙亞胺[18]。右丙亞胺通過防止蒽環類藥物-鐵絡合物的形成減少活性氧簇(ROS)的形成，并且通過形成Top2-DNA裂解酶復合物減少蒽環類藥物引起的DNA損傷[19]。在一項薈萃分析中，通過對蒽環類藥物心臟毒性的模型分析發現，藥物累積劑量在300 mg/m2，未使用右丙亞胺情況下，暴露5年后心臟毒性發生率為2.47%(95%CI：2.35～2.59)，估計20年心臟毒性為4.94(95%CI：4.25～5.73)，而使用右丙亞胺保護下，分別是0.164%(95%CI：0.143～0.188)和0.337(95%CI：0.261～0.434)；藥物累積劑量在400 mg/m2，未使用右丙亞胺情況下，暴露5年后心臟毒性發生率為11.6%(95%CI：11.0～12.0)，估計20年心臟毒性為21.2(95%CI：19.0～23.7)，而使用右丙亞胺保護下，分別是0.847%(95%CI：0.758～0.943)和1.72(95%CI：1.37～2.16)[20]。在一項接受蒽環類藥物治療的研究中，收集使用右丙亞胺者1 035例，未使用418例，發現蒽環類藥物累積>400 mg/m2時，使用右丙亞胺患者無心臟事件的發生率為91.2%，高于未使用右丙亞胺患者(80.1%)，差異有統計學意義(P<0.05)。說明在較高蒽環類藥物累積的患者中，右丙亞胺能夠降低心臟毒性的發生率，這可能是導致本研究結果未出現統計學意義的主要原因。再者，本研究中應用傳統二維超聲心動圖用于心臟毒性的篩查，研究表明，在通過二維超聲心動圖測量LVEF時，重測變異高達10%[21]，而3D超聲心動圖在心肌功能障礙對LVEF測量中計算更精確[22]。本研究中納入的病例數較少，隨訪時間短，可能使本研究產生偏倚，需進一步擴大樣本量，延長隨訪時間。

R-CDOP方案與R-CHOP方案的一般毒性反應，如骨髓抑制、肝臟損傷、肺炎相比差異均無統計學意義。R-CDOP方案組的胃腸道反應、脫發發生率明顯低于R-CHOP方案組，可能是脂質體粒徑大小合適，改善了藥物在體內重新分布，通過增強高通透性和滯留效應(EPR)增強了藥物的腫瘤靶向性和濃度[23]，也降低了對正常組織的毒性。聚乙二醇(PEG)高度親水，可阻止血漿蛋白的吸附，減少了網狀內皮系統(REC)的清除吸收，使半衰期延長，血漿清除率降低，使患者體內脂質體阿霉素藥物濃度比表阿霉素高5～11倍，提高了藥物的有效性。

綜上，與傳統阿霉素相比，R-CDOP方案對高齡晚期DLBCL患者的療效好，尤其對于有心臟疾病風險的患者，可能是一種更加安全的治療策略。