瓜蔞皮注射液上市后安全性監測研究

尹 航，張爾馳

0 引言

瓜蔞皮注射液是成熟栝樓或雙邊栝樓的干燥果皮經提取純化制成的中藥注射劑，臨床上用于冠心病、心絞痛、心律失常、心力衰竭、缺血性腦病、動脈硬化閉塞癥、糖尿病血管并發癥等的治療[1-3]。

藥品上市后再評價是藥物風險管理的重要內容，中藥注射劑因為品種繁雜、臨床使用混亂，其安全性問題逐漸受到關注[4-6]。本研究通過對使用瓜蔞皮注射液住院患者的臨床用藥合理性及不良反應的監測，可在一定程度上規范臨床用藥，保障患者用藥安全。

1 資料與方法

1.1 資料來源 通過醫院HIS系統調取2018年1月1日至6月30日期間所有使用瓜蔞皮注射液(上海第一生化藥業有限公司，規格：4 ml)的住院患者資料，總計1 018例。

1.2 研究方法 通過回顧性研究方法，統計患者基本情況：性別、年齡、過敏史、住院科室、臨床診斷等；用藥情況：適應證、給藥劑量、給藥頻次、給藥方法、溶媒種類、溶媒劑量、用藥天數、聯合用藥等；是否發生藥品不良反應。

用藥合理性以瓜蔞皮說明書為評價依據。該藥說明書中適應證為行氣除滿，開胸除痹，用于痰濁阻絡之冠心病，穩定型心絞痛。用法用量為肌內注射，1次4 ml，1～2次/d；靜脈注射，1次8 ml，用25%葡萄糖注射液20 ml稀釋，1次/d；靜脈滴注，1次12 ml，用5%葡萄糖注射液250～500 ml稀釋，1次/d。

1.3 統計學方法 應用SPSS 22.0軟件處理數據。

2 結果

2.1 患者一般情況 2018年1月1日至6月30日期間所有使用瓜蔞皮注射液的住院患者，總計1 018例，其中男572例(56.19%)，女446例(43.81%)。患者年齡最小10歲，最大96歲，平均(63.30±12.71)歲。見表1。患者住院科室主要分布情況為心血管內科496例(48.72%)、血管外科355例(34.87%)、胃腸結直腸外科52例(5.11%)、神經外一科37例(3.64%)、腎病內科33例(3.24%)、手外科24例(2.36%)、心外科5例(0.49%)、特需病房4例(0.39%)、神經內二科3例(0.29%)、神經內三科3例(0.29%)、乳腺外科2例(0.20%)、呼吸內科2例(0.20%)、康復科1例(0.10%)、耳鼻喉科1例(0.10%)，共14個臨床科室。1 018例患者中有66例存在過敏史，過敏原包括食物和藥物，藥物以青霉素類、頭孢類、磺胺類為主。

表1 患者年齡和性別分布情況(例)

2.2 臨床診斷與適應證 瓜蔞皮注射液藥品說明書中記載用于治療痰濁阻絡之冠心病、穩定型心絞痛。本研究統計所有患者出院診斷，如果與說明書適應證不符，則列為適應證不適宜。超說明書用藥中統計是否有文獻報道可用于治療該疾病。結果表明，適應證不適宜率為48.72%，有文獻依據的病例占比89.56%。見表2。

表2 使用瓜蔞皮注射液患者的主要診斷情況

2.3 用法用量 本研究發現,1 018例患者中有435例(42.73%)單次劑量不足。見表3。

表3 瓜蔞皮注射液用法用量

2.4 溶媒選擇及溶媒量 按瓜蔞皮注射液說明書規定，25%葡萄糖注射液20 ml或5%葡萄糖注射液250～500 ml為合理溶媒。本研究共1 018例患者，有2例給藥方法為肌內注射，無需使用溶媒。其余1 016例患者中，溶媒選擇不合理的共568例，溶媒量不合理的共135例，二者均不合理的共89例。見表4。

表4 瓜蔞皮注射液溶媒選擇及溶媒量

2.5 用藥時間 瓜蔞皮注射液說明書未明確指出用藥療程。本研究發現，1 018例患者中，最短的用藥時間為1 d，最長的用藥時間為28 d，平均用藥天數(5.09±3.78)d。療程1～7 d的805例，8～14 d的190例，15～28 d的23例。

2.6 聯合用藥 瓜蔞皮注射液多作為輔助治療藥物，常與其他藥物聯合使用。1 018例患者中最少聯合用藥0種，最多聯合用藥28種，平均(7±4)種。其中聯合用藥0～5種的430例(42.24%)，聯合用藥6～10種的467例(45.87%)，聯合用藥11～20種的113例(11.10%)，聯合用藥>20種的8例(0.79%)。與瓜蔞皮注射液聯合用藥排名前10位品種見表5。

表5 聯合用藥排名前10位品種

2.7 藥品不良反應情況 我院2018年1月1日至6月30日期間，1 018例患者共發生1例瓜蔞皮注射液不良反應，報告類型為“一般”，具體表現為周身皮疹，不良反應結果為“痊愈”，關聯性評價為“很可能”。

3 討論

3.1 用藥人群情況 瓜蔞皮注射液主要用藥人群為中老年人，以40～80歲患者居多，占用藥總人數的87.33%。男性患者多于女性患者，符合心血管疾病發生特點。瓜蔞皮注射液在心內科頻繁使用符合說明書適應證范圍，但在血管外科廣泛應用可能與近年來部分研究表明該藥有改善血管內皮狀態等作用有關[7-8]。

3.2 原患疾病與用藥合理性 藥品說明書是保障患者和醫生安全用藥的重要依據。瓜蔞皮注射液是中藥萃取劑，藥品說明書適應證局限且明確，但研究結果仍顯示臨床有大量超說明書用藥現象，占總例數的48.72%，分析可能有以下原因：①有文獻報道瓜蔞皮注射液可用于治療腦梗死、動脈硬化閉塞癥、心力衰竭、急性心肌梗死、肺部疾病、糖尿病并發癥等疾病[9-14]；②部分西醫醫師超越執業范圍判斷病情，通過不全面的中醫知識，片面認為腫瘤、外傷、高血壓病、慢性腎小球腎炎、腎病綜合征、慢性腎臟病5期等疾病屬于“痰濁阻絡”的證型，并按照該證型用藥；③臨床醫師對部分主訴為其他疾病，但有冠心病、穩定型心絞痛病史，或治療過程中出現冠心病、心絞痛癥狀的患者未能明確診斷或補充診斷。

部分藥物確實存在超出說明書適應證范圍的臨床功效，例如西地那非(萬艾可)最早是作為治療心血管疾病的藥物進行臨床研究，在試驗過程中才發現其有改善性功能的作用。瓜蔞皮注射液是否有存在超出說明書適應證范圍的其他作用，目前尚無權威機構進行研究。我國尚無法律法規對超說明書用藥有明確解釋，而《侵權責任法》、《執業醫師法》、《藥品管理法》中涉及的相關條款均不支持超說明書用藥，醫生行為缺乏法律保護，存在造成醫療糾紛的可能性。

“痰濁阻絡”屬于中醫的一個證型，而證型是一個中醫概念，描述的是特定病理狀態下人與病邪的整體狀況，而非描述某一局部、某一器官的功能狀態。部分西醫臨床醫師不了解“證型”的含義，將心腎血管阻塞、腫瘤局部侵潤、外傷導致循環障礙等可能出現局部“阻絡”的情況認為是“痰濁阻絡”的中醫證型。因此，在應用中成藥或中藥萃取劑過程中應加強中醫基礎理論的學習，避免出現此類淺顯的錯誤。

3.3 用法用量合理性 結果顯示，本研究無超劑量用藥，但單次給藥劑量不足占42.73%。該藥品說明書中用法用量明確，且禁忌證和注意事項未涉及給藥劑量，故其小劑量給藥無依據。這表明臨床醫師對該藥的療效不明確，藥物應用基本依靠臨床經驗或較隨意。給藥劑量不足同樣會降低患者治療效果，可導致血藥濃度降低，達不到有效閾濃度，延長患者住院時間，增加住院費用等。

3.4 溶媒合理性 溶媒使用不合理絕大多數是選擇0.9%氯化鈉注射液。瓜蔞皮注射液為中藥制劑，成分復雜，與0.9%氯化鈉注射液混合易產生鹽析作用而增加不溶性微粒，增加靜脈炎、血栓等不良反應的發生，更有甚者可能導致藥物有效成分喪失或改變藥效。大部分中藥炮制、煎煮、儲存等環節不使用金屬工具、避免接觸金屬離子，其意義即在于此。故建議臨床醫生應嚴格按照藥品說明書中推薦的葡萄糖溶液作為溶媒，糖尿病患者可加入胰島素合用。溶媒量過少可導致藥物濃度增加，危及患者用藥安全。如有心衰、心功能嚴重不全等情況，可酌情減少靜脈滴注藥物溶媒量，最好更改給藥方式為肌注或靜脈推注。

3.5 療程合理性 瓜蔞皮注射液說明書雖未明確指出療程范圍，但活血化瘀類中藥長期使用會影響患者的凝血機制，增加患者出血風險，使其出現燥熱、失眠、血虛等證，故不建議長期使用，特別是用藥2周以上患者，應注意監測是否發生出血等不良反應。瓜蔞皮注射液屬于中藥制劑，在其療程長短安全性的臨床試驗完成前，可參照中醫診療流程應用該藥物，其停藥指征為：①臨床癥狀減輕或消失；②患者“痰濁阻絡”的證候消失。如臨床醫師沒有判斷證候的能力或資質，至少應做到“中病即止”，避免藥不對“證”導致的不良反應。

3.6 聯合用藥合理性 由于瓜蔞皮注射液臨床多用于中老年患者，故聯合用藥種類常較多。本研究中，1 018例患者聯合10種以內藥物共897例(88.11%)。聯合用藥多為治療冠心病、心絞痛、動脈硬化閉塞癥等藥物。為防止不良反應的發生，建議臨床藥師加大處方審核力度，臨床醫師減少聯合用藥種類，謹慎聯合用藥，特別是一些輔助用藥[15-16]。

2019年2月24日，央視焦點訪談播出《輔助用藥，從濫用到規矩用》專題，提到安徽省于2015年12月29日規定21種輔助用藥不能納入臨床路徑名單。2019年7月2日，國家衛生健康委會同國家中醫藥局在各地報送的省級推薦目錄基礎上，形成了《第一批國家重點監控合理用藥藥品目錄(化藥及生物制品)》(以下簡稱《目錄》)。本研究中與瓜蔞皮注射液聯合用藥排名前10位的藥品中的馬來酸桂哌齊特、復合輔酶、磷酸肌酸鈉和前列地爾4種藥就屬于20種第一批國家重點監控合理用藥藥品。

3.7 瓜蔞皮注射液不良反應 1 018例病例中僅發現1例藥品不良反應，發生率為0.10%，提示瓜蔞皮注射液臨床使用較安全。

3.8 不合理用藥干預措施 西醫臨床醫師應用中成藥或中藥飲片經常會出現錯誤，其最主要的原因是對中藥、中醫知識的缺乏。例如呼吸科門診治療感冒，不問寒熱，開具“蓮花清瘟膠囊”；婦科治療月經不調，不問虛實，開具“益母草顆粒”，此類現象不勝枚舉，大多數西醫醫師基本上遵循著按病開藥的原則，而非按證開藥。《目錄》中規定，中藥必須由中醫執業醫師開具，或西醫執業醫師經過不少于1年系統學習并考核合格后方有權限開具中成藥。我院即將按照此條令執行，預期可以大幅減少中藥不合理應用現象。配合此條令，我院藥學部擬委派中藥藥師聯合中醫科醫師對院內瓜蔞皮注射液不合理用藥高發科室進行巡講，加強臨床醫師對此藥品的合理使用。

嚴格按照瓜蔞皮注射液說明書用藥，對于有文獻依據但證據不充足的超說明書用藥采取零姑息政策，以維護醫療的科學性、嚴謹性；對于藥物療程不明確的情況，盡量做到“中病即止”，減少藥物療程；對于需要長時間持續用藥的重癥患者，擬通過臨床科室提請中醫科會診的方式，明確患者證候是否好轉，是否仍為“痰濁阻絡”證型，以擬定大致療程。

由于該藥不合理用藥情況較嚴重，藥學部通過加強藥品用量動態監測、加大處方和病歷點評數量、床旁藥師面對面與患者進行個體化用藥指導和用藥干預、做好干預后的隨訪記錄以及遇到問題直接與上級醫師溝通等干預措施以減少不合理用藥情況[17-20]。每月對不合理用藥情況進行分析總結，對于經提示后未改正的不合理用藥加強行政處罰和經濟處罰力度。

綜上，我院瓜蔞皮注射液臨床應用存在較多不合理，其適應證選擇、給藥劑量、溶媒種類、療程時間等均存在一定程度問題。加強西醫師對中藥、中醫的理論知識學習能夠有效減少上述問題的發生。臨床藥師應對不合理用藥多發科室進行宣教，并實時監控藥物處方，及時與臨床溝通，促進合理用藥，保障患者用藥安全。