內質網應激介導滋養細胞凋亡信號通路的研究進展

范紫微，古虹，陳曦，張成義★

（1.北華大學藥學院，吉林 吉林 132013；2.北華大學醫學院，吉林 吉林 132013）

0 引言

內質網應激是一種自我保護的生理機制，導致內質網應激的主要情況有錯誤折疊蛋白質發生聚集、未折疊蛋白質發生聚集或者鈣離子打破平衡出現紊亂的情況[1]。內質網可以激活未折疊蛋白反應來保護因內質網應激而造成的細胞損傷，進行細胞功能的恢復[2]。有相關研究證明，長期高強度的內質網應激反應，會造成內質網反應超負荷，對于細胞會造成不可逆的傷害，導致內質網相關性細胞凋亡[3]。內質網應激與細胞的滋養和凋亡都存在一定的聯系。

1 未折疊蛋白反應信號通路

內質網應激情況下會激活未折疊蛋白反應、內質網超負荷反應和固醇調節級聯反應。未折疊蛋白反應是由內質網腔內分子伴侶葡萄糖調節蛋白和跨膜蛋白激酶1、活化轉錄因子6、激活蛋白激酶R樣內質網激酶進行介導的[4]。當內質網不處于內質網應激狀態下時，跨膜蛋白激酶1、活化轉錄因子6、激活蛋白激酶R樣內質網激酶分別與分子伴侶葡萄糖調節蛋白結合，不處于活性狀態。內質網應激時，未折疊蛋白處于堆集狀態，導致分子伴侶葡萄糖調節蛋白脫離結合，處于活性狀態并與未折疊蛋白相結合，以降低未折疊蛋白堆集的方法來保障內質網的正常[5]。

2 內質網應激介導細胞凋亡

當機體細胞處于長期高強度內質網應激時，可能會出現內質網應激過度的現象，過度的刺激讓內質網出現功能障礙，導致跨膜蛋白激酶1、活化轉錄因子6、激活蛋白激酶R樣內質網激酶不再介導未折疊蛋白反應，而是會直接激活內質網應激介導細胞凋亡信號通路，由c-Jun 氨基末端激酶、天冬氨酸特異性的半胱氨酸蛋白水解酶-12 和CHOP/GADD153等信號分子介導相關性細胞的凋亡[6]。

2.1 c-Jun 氨基末端激酶信號通路

c-Jun 氨基末端激酶信號通路被短暫激活后，會存在促使細胞凋亡和抗細胞凋亡兩種截然相反的作用，但是c-Jun 氨基末端激酶信號通路被持續激活后，則只會產生促使細胞凋亡的作用[7]。在內質網處于內質網應激狀態時，c-Jun 氨基末端激酶的上游信號，會相互結合并激活c-Jun 氨基末端激酶信號通道，c-Jun 氨基末端激酶會對BCL-2 進行磷酸化并對其抗凋亡活性進行抑制，同時對BIM 進行磷酸化，加強其凋亡功能。

2.2 天冬氨酸特異性的半胱氨酸蛋白水解酶-12 信號轉導通路

定位于內質網外膜的天冬氨酸特異性的半胱氨酸蛋白水解酶-12，是介導內質網應激細胞凋亡的主要分子，在死亡受體的凋亡途徑中處于非活化狀態[8]。在內質網處于內質網應激狀態時，細胞內的Ca2+因平衡紊亂而升高導致calpain處于活化狀態，剪切使天冬氨酸特異性的半胱氨酸蛋白水解酶-12處于活化狀態，從而促使細胞凋亡。

2.3 CHOP/GADD153 基因轉錄

CHOP 在哺乳動物體內扮演者重要的角色，屬于C/EBP 家族[9]。CHOP 常規情況下表達量比較低，但是ERS 介導細胞發生凋亡時，CHOP 表達量增加且聚集在細胞核當中，從而導致細胞周期出現停滯甚至凋亡。一種凋亡途徑是ERS 的時候，調控PERK、IREI、ATF6 三種上游轉錄分子以增加CHOP 表達，主要是下調Bcl-2、上調bax、bak，通過ERS-線粒體級聯反應作用介導細胞凋亡。另一種凋亡途徑是級聯反應PERK-ATF4-CHOP 的發生，主要方式是活化PERK 而上調了ATF4 的轉錄水平。有研究表明，在ERS 比較嚴重的狀態時，CHOP/GADD153 這一前凋亡基因的轉錄上調明顯[10]，激活PERK 和下調Bcl-2/Bax 比值屬于滋養細胞凋亡的兩種方式。

綜上所述，關于內質網應激滋養細胞凋亡信號通路的研究，深入了解內質網應激與滋養細胞和細胞凋亡的相關性，加強對于細胞內自我調控機制的認知，為臨床治療提出新方向。為相關醫學發展夯實了基礎，同時為醫藥研發提供了新的思路。