γ刀分次立體定向放射治療對非小細胞肺癌腦轉移瘤的臨床療效及劑量學探討

李亞杰 郭少賢* 呂冠群 韓世強 宋桂芳 趙 媛

腦轉移瘤是指在患者中樞神經系統之外的腫瘤細胞經過轉移而移至腦組織，是一種比較常見的惡性腫瘤，約占腦部腫瘤的13%左右[1]。據統計，約有20%～40%的癌癥患者會出現腦轉移，因此需要探索一種對腦轉移瘤更加安全高效的治療方法[2]。全腦放射治療(whole brain radiation therapy，WBRT)是目前臨床中對腦轉移瘤進行治療的一種標準方法，但因受到正常腦組織的耐受量限制，使其臨床應用明顯受限，依舊有30%～50%的患者因為顱內病變未能得到有效控制或復發，約50%～70%的患者因為顱外病灶發生進展而死亡[3]。目前，臨床中對肺癌腦轉移瘤的治療依舊存在部分爭議，并無標準的診治規范[4]。因此，如何維持患者生存質量的同時有效避免或者延緩復發，使患者獲得較長的生存期，依舊是目前臨床中對肺癌腦轉移患者進行治療的重點及難點[5]。

γ刀立體定向放射外科(stereotaxic radio surgery，SRS)治療能夠顯著增加腫瘤病灶靶區的局部照射劑量，降低其對周圍正常組織的照射劑量，其優勢為低損傷、高療效、高劑量及高精度等，且具有適形的特點，逐漸成為臨床腫瘤學界的一項研究熱點[6]。γ刀SRS治療對術后復發、不能進行手術切除或者很難耐受手術的患者都能夠有效縮小瘤體，改善患者的臨床癥狀，延長生存期，提高局部控制率[7]。為此，本研究對非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)腦轉移瘤患者使用γ刀SRS分次進行治療，取得了比較滿意的效果。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2017年10月至2019年5月解放軍聯勤保障部隊第981醫院住院治療的64例NSCLC腦轉移瘤患者，其中男性37例，女性27例；年齡34～76歲，平均年齡(56.8±5.6)歲；腺癌患者36例，鱗癌患者21例，混合型癌、大細胞癌或者其他病理類型癌患者7例。所有患者均進行γ刀SRS分次治療。患者及家屬均知情同意本研究，一般資料具有可比性，本研究經醫院倫理委員會批準。

1.2 納入與排除標準

(1)納入標準：①患者均為原發病NSCLC，術前經影像學技術確診腦轉移，且顱內病灶可測量；②患者轉移瘤總體積≤15 cm；③患者未接受頭顱放射治療。

(2)排除標準：①患者存在其他重大疾病，如免疫系統、血液系統；②患者存在精神障礙；③患者不能進行手術。

1.3 儀器設備

采用SGS-I型γ刀設備(深圳海波公司)；Unicorn 3D的計劃系統(深圳市海博科技有限公司)。

1.4 治療方法

對64例NSCLC腦轉移瘤患者進行WBRT，使用6 MV X射線在全腦的兩側對穿野等進行中心照射，劑量為30～40 Gy，對腫瘤靶區進行γ刀分次SRS[3]。采用超級伽馬刀以及Unicorn 3D的計劃系統。對患者進行頭部固定面模的制作，定位X射線計算機斷層掃描(computed tomography，CT)并增強掃描，層厚為3 mm，使用工作站將掃描的資料進行三維重建[8]?；颊唧w內腫瘤的體積測量使用磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)圖像并進行再定位增強CT的勾畫，其中計劃靶體積是在腫瘤的體積基礎之上進行三維外放3 mm[9]。根據患者的身體狀況、腫瘤最大直徑以及腫瘤位置等病情進行個體化治療方案的制定，采取分次治療的方法，單次靶區周邊的劑量為3～5 Gy，總劑量為15～20 Gy，分3～5次完成。在患者治療期間以及治療完成后的3～5 d使用地塞米松以及20%的甘露醇進行顱內降壓。

1.5 觀察與評價指標

患者腦部局部控制情況評價標準[10]：在患者進行治療后的1個月之后使用MRI進行復查，當患者的已知病灶全部消失，則視為完全緩解(complete remission，CR)；當患者的體內腫瘤的最大垂直徑以及最長直徑的乘積之和減少為治療前的50%以及以上，則視為部分緩解(partial response，PR)；患者的病灶無明顯變化則視為病灶穩定(stable disease，SD)；當患者腫瘤的最大垂直徑以及最長直徑的乘積之和在原來的基礎之上增加了25%或出現了新的病灶，則視為疾病進展(progressive disease，PD)。

觀察患者的年齡、性別腦轉移瘤的治療方案、腦轉移灶的數量、原發病灶是否被控制、卡氏功能量表(Karnofsky performance scale，KPS)評分、遞歸分隔分析(recursive partitioning analysis RPA)分級以及放射治療得分指數(score index for radiotherapy，SIR)等因素對患者預后的影響[11]。觀察患者在治療過程中以及預后出現的不良反應。

1.6 統計學方法

應用SPSS18.0統計軟件進行數據處理，正態分布的計量資料采用均數±標準差()表示，非正態分布的計量資料轉化后采用均數±標準差()表示，采用獨立樣本t檢驗；計數資料以例數和百分率(%)表示，采用x2檢驗。多組間比較采用單因素方差分析，實施F檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 NSCLC腦轉移患者近期治療效果比較

(1)不同轉移病灶直徑療效：64例NSCLC腦轉移患者轉移病灶直徑≤3 cm(47例)，CR為24例(占51.06)，PR為17例(占36.17)，SD為5例(占10.64)，PD為1例(占2.13)，治療有效率為87.23%；直徑＞3 cm的(17例)，CR為4例(占23.53)，PR為6例(占35.29)，SD為6例(占35.29)，PD為1例(占58.82)，治療有效率為58.82%，兩者比較差異有統計學意義(x2=5.269，P＜0.05)，見表1。

表1 64例不同腦轉移病灶直徑的NSCLC腦轉移患者近期治療效果比較[例(%)]

(2)不同轉移病灶近期療效：腦轉移灶≤3個的治療(51例)，CR為25例(占49.02)，PR為19例(占37.25)，SD為5例(占9.80)，PD為2例(占3.92)，有效率為86.27%；腦轉移灶＞3個的(13例)，CR為3例(占23.08)，PR為4例(占30.77)，SD為5例(占38.46)，PD為1例(占7.69)，治療有效率為53.85%，兩者比較差異有統計學意義(x2=5.526，P＜0.05)，見表2。

表2 64例不同腦轉移病灶的NSCLC腦轉移患者近期治療效果比較[例(%)]

2.2 NSCLC腦轉移患者生存時間因素比較

根據對64例患者1～24個月的隨訪結果，患者死亡34例，生存30例，中位生存期為10個月，其中患者年齡、性別病變數量、放射治療劑量大小以及是否WBRT與患者的生存時間無明顯影響，KPS、原發病灶是否被控制、是否存在其他轉移、SIR以及RPA分級與患者生存時間存在相關性(r=0.124，r=0.136，r=-0.289，r=-0.262，r=-0.217；P＜0.05)，見表3～5。

2.3 NSCLC腦轉移患者治療后不良反應比較

在治療過程中，64例患者有5例出現輕度惡心，7例食欲不振，4例頭痛，經過激素治療以及脫水治療基本好轉，未出現Ⅲ級神經系統的不良反應、腦梗死以及顱內出血等嚴重的并發癥。

3 討論

人顱腦內比較常見的一種惡性腫瘤是腦轉移瘤，是癌癥致死以及治療失敗的主要原因[12-13]。近年來，主要采用WBRT的方式對腦轉移瘤患者進行治療，但該種治療方式只適合中位生存期為3～6個月的患者，對中位生存期較短的患者不適合[14]。NSCLC約占肺癌的80%，隨著醫學的發展，患者的生存時間隨之延長，這也導致了NSCLC腦轉移瘤的發生率提高。隨著MRI技術的應用，在腦轉移早期診斷、延長生存時間以及改善治療效果方面被廣泛應用，這一技術的應用也增加了癌癥患者腦轉移的發生率[15]。患者一旦出現腦轉移瘤則表示患者的病情加劇，生存質量急劇下降，生存時間縮短，其自然生存時間只有1個月，使用常規的放射治療和激素治療已經起不到良好的效果，有些患者則不適合手術治療，需要聯合其他治療方法。

表3 影響NSCLC腦轉移患者生存時間的因素比較()

表3 影響NSCLC腦轉移患者生存時間的因素比較()

注：表中KPS為卡氏功能量表；WBRT為全腦放射治療

表4 影響NSCLC腦轉移患者生存時間的單因素比較()

表4 影響NSCLC腦轉移患者生存時間的單因素比較()

表5 影響患者生存相關性

NSCLC患者中約有70%會發生腦轉移瘤，且肺癌的腦轉移瘤治療效果相對比較差，對于已經發生了腦轉移的患者，目前主要采用WBRT進行治療[16]。有資料表明，使用立體定向放射治療能夠減少患者的腦組織損傷，可以在一定程度上延長患者的中位生存期。在本研究中，對NSCLC腦轉移瘤的患者使用γ刀分次立體定向放射治療，使用6 MV X射線在全腦的兩側對穿野等進行中心照射，劑量為30～40 Gy，并在治療期間以及治療完成后使用地塞米松以及20%的甘露醇進行顱內降壓。經過治療后，64例NSCLC腦轉移患者的病情呈現出不同程度的改善。使用WBRTL聯合立體定向放射治療，能夠有效的改善患者的生活質量，改善神經癥狀以及功能，能夠精確的對病變部位進行定位和放射治療，縮短治療時間，提高治療有效率。

NSCLC腦轉移瘤的發展速度相對較快，一旦發生轉移，病情會急速惡化，中位生存期約為1～3個月[17]。在本次研究中，根據對患者隨訪1～24個月的結果，64例患者中34例死亡，生存30例，中位生存期為10個月，其中患者年齡、性別、病變數量、放射治療劑量大小以及是否WBRT與患者的生存時間無明顯影響，而影響患者生存的因素有KPS、原發病灶是否被控制、是否存在其他轉移、SIR分級以及RPA分級。γ刀分次立體定向放射治療能夠給予病灶更大的生物劑量，提高了病灶的空置率和生存率，對患者的年齡、性別、病變是否WBRT與放射治療劑量以及病變數量等因素要求不大，能夠有效的提高中位生存期，延長患者的生存時間[18]。

NSCLC腦轉移瘤患者在治療過程中多存在預后效果不佳，出現多種不良反應[19]。使用手術和普通放射治療進行治療的患者雖然能夠適當的延長生存時間，但是其風險較高，大多會出現腦水腫、惡心、頭痛以及神經功能性障礙[20]。本研究患者治療過程中，未出現Ⅲ級神經系統的不良反應、腦梗死以及顱內出血等嚴重的并發癥。使用γ刀分次立體定向放射治療，能夠精準定位病灶，誤差較小，產生的不良反應比較輕，在一定程度上提高患者的生活質量，減輕疾病帶來的痛苦[21]。

4 結論

影響患者生存的因素有KPS、原發病灶是否被控制、是否存在其他轉移、SIR以及RPA分級，而使用γ刀分次立體定向放射治療對NSCLC腦轉移瘤進行治療，能夠提高患者的治療有效率，延長患者的生存時間，減輕不良反應的癥狀，有效改善患者生活質量。