Ⅱ型跨膜絲氨酸蛋白酶4表達水平與腫瘤患者預后關系的Meta分析

王藝輝 陳少興 林聯拯 馬 賀

Ⅱ型跨膜絲氨酸蛋白酶4(Type II transmembrane serine proteases 4，TMPRSS4)，定位于11號染色體的長臂(11q23.3)，被稱為TMPRSS3，該基因包含48597bp，由13個外顯子和12個內含子組成[1-2]。目前，已經有研究發現TMPRSS4在細胞活力、侵襲性、增殖及腫瘤轉移中發揮著重要作用，提示TMPRSS4可能是腫瘤治療的潛在靶點[2-4]。TMPRSS4在很多腫瘤中都呈現高表達狀態，如肺癌、胰腺癌及甲狀腺癌等[1，5-6]。TMPRSS4高表達與腫瘤患者的預后是否有關，近年來關于TMPRSS4的表達水平與腫瘤患者預后關系的研究逐漸增多，而多數研究發現，TMPRSS4高表達的腫瘤患者預后較差[7-9]。然而，多數研究入組的樣本量較少，其結果缺乏一定的說服性。因此，本研究采用Meta分析的方法，對目前已發表的文獻進行薈萃分析，探討TMPRSS4表達水平與腫瘤患者預后的關系。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

分別由兩位研究人員獨立進行文獻檢索，利用計算機檢索考克蘭圖書館(The Cochrane Library)、荷蘭醫學數據庫(EMBASE)、美國國家醫學圖書網(PubMed)、中國知網及萬方等數據庫從建庫到2019年10月發表的英文及中文文獻，檢索詞包括cancer，carcinoma，tumor，neoplasm，neoplasms，neoplasia，TMPRSS4，prognosis，prognostic，腫瘤及預后等關鍵詞。

1.2 文獻納入及排除標準

(1)納入標準：①所有研究的腫瘤都診斷明確，且為惡性腫瘤；②研究中報道了TMPRSS4與腫瘤預后指標，如總體生存期(overall survival，OS)、無復發生存率(recurrence-free survival，RFS)及無病生存率(disease-free survival，DFS)等的關系；③研究中可獲得相應預后指標的風險比率(hazard ratio，HR)及95%置信區間(confidence interval，95%CI)。

(2)排除標準：①綜述、個案報告、會議報告、畢業論文及重復發表的文獻；②研究中未報道相應預后指標的HR及95%CI。

1.3 文獻篩選

由兩位研究人員進行相應文獻篩選，納入符合標準的文獻，如果兩者出現分歧，則由第三位研究人員再次仔細閱讀文獻。

1.4 文獻質量評估及數據提取

按照紐卡斯爾-渥太華量表(Newcastle-Ottawa scale，NOS)對納入的文獻進行質量評估。文獻內容提取包括：①第一作者、國家、發表年份；②各個研究的病例數；③研究中報道的相關的預后指標和相應的HR和95%CI。

1.5 統計學方法

采用stata12.0SE軟件進行數據分析，將研究中報道OS、DFS及RFS相應的HR及95%CI進行合并，以P＜0.05為差異有統計學意義。同時分別對報道相同預后指標的研究進行異質性檢驗，若P＞0.1，I2＜50%提示納入的各研究無顯著異質性，則采用固定效應模型進行統計分析；若P≤0.1，I2≥50%提示納入的各研究有顯著異質性，則采用隨機效應模型進行統計分析；發表偏倚采用漏斗圖進行分析。

2 結果

2.1 文獻納入結果

按照上述檢索詞對各個數據庫進行檢索，初步檢索到183篇文獻，排除重復發表的和明顯不符合標準的文獻，初步閱讀題目及摘要后篩選出30篇文獻。通過閱讀全文共篩選出13篇[7-19]文獻納入研究。

2.2 納入文獻基本情況

納入的13篇文獻共包括1990例腫瘤患者，其中英文文獻10篇，中文文獻3篇；11篇來自中國，1篇來自西班牙，1篇來自日本。研究內容中胃癌3篇，乳腺癌3篇，肺癌2篇，結直腸癌1篇，宮頸癌1篇，肝癌1篇，膽囊癌1篇，唾液腺樣囊性癌1篇。13篇報道了不同表達水平TMPRSS4與OS的關系，5篇報道了不同表達水平TMPRSS4與DFS的關系，2篇報道了不同表達水平TMPRSS4與RFS的關系。納入文獻的基本信息見表1。

2.3 Meta分析結果

(1)亞組分析。納入的13篇文獻均報道了TMPRSS4的表達與OS的關系。對其進行異質性檢驗(P=0.000，I2=74%)，提示各研究間存在顯著異質性，故采用隨機效應模型進行分析。進一步對各個研究的HR及95%CI進行合并，合并后的結果HR=2.09，95%CI：1.56～2.81，P＜0.001。提示TMPRSS4高表達的患者預后較差，OS縮短。按腫瘤類型進一步做亞組分析。消化道腫瘤與非消化道腫瘤的亞組分析發現，在消化道腫瘤中，TMPRSS4表達水平與OS無關(HR=1.59，95%CI：0.73～3.48；P＞0.05)；在非消化道腫瘤中，TMPRSS4高表達的患者，OS縮短(HR=2.31，95%CI：1.71～3.10；P＜0.001)。女性腫瘤與非女性腫瘤的亞組分析發現，女性腫瘤與非女性腫瘤中，TMPRSS4高表達的患者預后均較差，OS縮短，女性腫瘤(HR=2.41，95%CI：1.29～4.52；P＜0.0 5)；非女性腫瘤(HR=2.0 0，9 5%C I：1.38～2.91；P＜0.001)。消化道腫瘤亞組、女性腫瘤亞組TMPRSS4表達與腫瘤患者OS關系分別見圖1和圖2。

表1 納入的13篇文獻基本信息

圖1 消化道腫瘤亞組TMPRSS4表達與腫瘤患者OS關系森林圖

圖2 女性腫瘤亞組TMPRSS4表達與腫瘤患者OS關系森林圖

(2)TMPRSS4表達與腫瘤患者DFS關系。在納入的13篇文獻中，有5篇文獻報道了TMPRSS4的表達與DFS的關系，對其進行異質性檢驗(P=0.008，I2=71.2%)提示各研究間存在顯著異質性，采用隨機效應模型進行分析。隨后，對各研究的HR及95%CI進行合并，結果提示HR=2.52，95%CI：1.48～4.26；P=0.001。提示相對于TMPRSS4低表達的腫瘤患者，TMPRSS4高表達的腫瘤患者進展更快，無病生存時間縮短。TMPRSS4表達與腫瘤患者DFS關系見圖3。

圖3 TMPRSS4表達與腫瘤患者DFS關系森林圖

(3)TMPRSS4表達與腫瘤患者RFS關系。納入的13篇文獻中，有2篇文獻報道了TMPRSS4的表達與RFS的關系，對其進行異質性檢驗(P=0.649，I2=0%)提示各研究間無顯著異質性，采用固定效應模型進行分析。對各研究的HR及95%CI進行合并，結果提示HR=2.00，95%CI：1.52～2.64；P＜0.001。提示相對于TMPRSS4低表達的腫瘤患者，TMPRSS4高表達的腫瘤患者的無復發生存時間更短。TMPRSS4表達與腫瘤患者RFS關系見圖4。

圖4 TMPRSS4表達與腫瘤患者RFS關系森林圖

2.4 發表偏倚

分別對13篇報道了OS的研究以及5篇報道了DFS的研究文獻采用漏斗圖進行發表偏倚檢測，兩者的漏斗圖散點均分布不均勻，左右不對稱，考慮均存在一定的發表偏倚。文獻報道OS和DFS發表偏倚見圖5。

圖5 文獻報道OS和DFS發表偏倚漏斗圖

3 討論

TMPRSS4過表達可增加腫瘤向外侵襲的能力，進一步加快腫瘤的進展。TMPRSS4過表達可促進上皮-間質轉化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)，而EMT則在上皮來源的惡性腫瘤發生侵襲轉移的過程中發揮重要作用[20-22]。因此，TMPRSS4可能在惡性腫瘤的發生發展中起重要作用，可作為腫瘤預后的生物標志物。臨床上也有大量的研究表明，TMPRSS4高表達的腫瘤患者預后較差。

本研究通過對13篇報道了TMPRSS4表達水平與OS關系的文獻進行Meta分析發現，TMPRSS4高表達的腫瘤患者預后較差，總生存時間短。按照腫瘤類型行亞組分析，消化道腫瘤亞組分析顯示，TMPRSS4表達水平與消化道腫瘤患者的OS無關；而在非消化道腫瘤中，TMPRSS4高表達的腫瘤患者較TMPRSS4低表達的腫瘤患者預后差，總生存時間縮短。女性腫瘤亞組分析顯示：無論是女性惡性腫瘤，還是非女性惡性腫瘤，TMPRSS4高表達的患者，其總生存時間均縮短。此外，對5篇報道了TMPRSS4表達水平與DFS的關系的研究和2篇報道了TMPRSS4表達水平與RFS的關系的研究進行分析發現，TMPRSS4高表達的腫瘤患者，其疾病進展更快，DFS與RFS均縮短。因此，TMPRSS4高表達是影響腫瘤患者預后的不利因素。

然而，本研究尚存在一定的局限性：①納入的文獻較少且11篇為國內的文獻，1篇為日本的文獻，1篇為西班牙的文獻，國外的文獻較少，可能造成一定的發表偏倚；②納入的13篇研究的文獻質量不一樣，可能會導致一定的偏倚；③在亞組分析時發現，消化道腫瘤組無統計學意義，提示TMPRSS4表達水平與消化道腫瘤的OS無關，但因納入的文獻中關于消化道腫瘤的研究較少，且全為國內研究，入組的病例數不多，該結果仍有待商榷；④因為大多數已發表的文獻均報道了陽性結果，而對于陰性結果則很少發表。因此，本研究的結果有可能高估了TMPRSS4表達水平對惡性腫瘤預后的影響。對此，日后仍需開展多中心，大樣本對照試驗來進一步證實TMPRSS4表達水平與腫瘤預后的關系。

4 結論

TMPRSS4高表達的腫瘤患者預后較差，總生存時間、無病生存時間及無復發生存時間均縮短。

21世紀以來，腫瘤的治療進入了一個質的飛躍；從原有的手術、化療及放射治療時代進入到分子靶向治療和免疫治療時代，基因檢測在其中起著不可替代作用，且對腫瘤的治療及預后評估起著指導作用。通過本研究發現，TMPRSS4是影響腫瘤患者預后的一個危險因素，可為未來臨床工作中判斷腫瘤預后提供參考。