基于CT分型分析高原地區不同年齡兒童肺結核發病特點及其重癥結核發病的影響因素

杜雨香 楊小英* 周鵬園 王 洪

在我國，受到不同地區經濟、文化、衛生、環境等因素影響，肺結核的發病率存在較大的空間異質性，其中高原地區發病率相對較高，主要原因與高原地區氣候特點、經濟水平相對落后、生活環境質量較低、醫療制度設施不健全、衛生資源分配不合理、健康教育宣傳力度較低、患者治療和管理政策不完善及結核菌株耐藥等多種因素有關[3]。據統計，在結核高發的高原地區，兒童肺結核患者的比例達到20%左右，而且近年呈現出不斷增加的趨勢，同時在兒童病例中不斷出現結核性腦膜炎、多耐藥結核和重癥結核的病例[4-5]。

目前，我國對結核患者主要采取的是結核病專科醫院管理制度，很多綜合醫院兒科或兒童醫院不收治結核病患兒，導致很多兒科醫師對兒童結核病的臨床特點認識和診斷經驗不足，容易產生誤診和漏診[6]。本研究基于X射線計算機斷層掃描(computed tomography，CT)分型，探討分析高原地區不同年齡兒童肺結核的發病特點，明確高原地區不同年齡段結核病患兒疾病發病類型、特點和演變規律，同時利用Logistic回歸分析篩選重癥結核發病的影響因素，以期為兒童結核病的有效干預提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月至2019年10月青海省婦女兒童醫院收治的107例高原地區兒童肺結核患者，其中男患兒62例，女患兒45例；年齡28 d～14歲，中位年齡6.28歲；中位發病年齡7.62歲；其中藏族79例，漢族8例，回族20例；有79例分布在平均海拔3 400～4 200 m地區，其余病例分布在平均海拔1 500～3500 m地區；41例患兒有明確結核病接觸史；63例有卡介苗接種史，44例無接種史。將107例患兒根據年齡分為嬰兒組(17例，出生28 d～1年)；幼兒組(24例，1～3歲；學齡前組(29例，3～6歲)和學齡期組(37例，6～14歲)。同時將所有患兒根據病情嚴重程度分為非重癥組(50例)和重癥組(57例)，將合并血行播散性肺結核和結核性腦膜炎的病例列為重癥組。收集患兒的年齡、性別、民族、海拔分布等一般情況及主要癥狀、結核病接觸史、卡介苗接種史、實驗室檢查、影像學檢查、診斷等病情資料，對其臨床資料進行回顧性分析。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，所有患者及家屬均簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標準

(1)納入標準：①男女不限，年齡≤14歲；②符合兒童肺結核診斷標準[7]；③行CT掃描檢查。

(2)排除標準：①疑似病例、潛伏結核感染、非活性肺結核、復治結核等病例；②合并免疫缺陷性疾病、糖尿病、腫瘤疾病者；③臨床資料不完整者。

1.3 儀器設備

采用Brilliance型64排螺旋CT機(荷蘭Philips公司)。

1.4 檢查方法

(1)實驗室檢查：所有患兒行血常規檢查、結核菌素純化蛋白衍生物(purified protein derivative，PPD)試驗、痰和(或)胸水涂片找抗酸桿菌以及r干擾素釋放實驗。PPD試驗結果判定標準：硬結平均直徑10 mm及以上，或局部出現水皰、雙圈、淋巴管炎、壞死等為陽性。

(2)影像學檢查：患兒入院和治療期間行胸片檢查、胸部CT掃描等影像學檢查。患兒取仰臥位，自胸廓入口掃描至膈肌，掃描參數為管電壓90～120 kV，管電流40～80 mA，螺距1∶1，層厚3～5 mm。對掃描獲得的圖像進行冠狀位和矢狀位重建，重建間隔為3 mm。所有患兒首先進行CT平掃，其中93例進行增強掃描，對比劑碘海醇用量根據患兒體質量計算(300 mg I/ml，2 ml/kg)，經肘前靜脈用高壓注射器以1.5～2.0 ml/s的速率推注非離子型對比劑，0.5 min后進行增強掃描。對哭鬧不配合的患兒可在CT掃描前口服濃度為10%的水合氯醛鎮靜劑，待其入睡后進行檢查。獲得的圖像包括標準肺部圖像、軟組織圖像和高分辨肺部圖像。由2位主治醫師用單盲法對患兒的CT圖像進行分析，內容包括疾病類型、發病位置、病變影像學形態、病變累及范圍等，若診斷結果有爭議，則協商解決。根據國家衛生行業標準發布的《結核病分類》(WS196-2017)[7]對CT掃描觀察內容進行不同肺結核的診斷和分類，包括原發性肺結核、繼發性肺結核、血行散播性肺結核和結核性胸膜炎。

1.5 觀察與評價指標

記錄所有患兒的實驗室檢查和影像學檢查結果，根據檢查結果對患兒進行肺結核診斷和分類，記錄并比較不同年齡患兒各類肺結核和重癥肺結核發生率，及不同年齡、性別、平均海拔、民族等患兒重癥肺炎的發生率。

1.6 統計學方法

采用SPSS23.0統計學軟件進行數據處理。不同年齡組患兒不同類型結核病的發病率和重癥結核組、非重癥結核組患兒的臨床資料比較采用x2檢驗。采用多元Logistic回歸分析篩選重癥結核發生的影響因素。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床癥狀及實驗室檢查

107例患兒中86例出現發熱癥狀(占80.3%)，77例咳嗽(占71.96%)，16例胸悶、胸痛(占14.95%)，5例痰中帶血、咯血(占4.67%)。其中101例患兒有結核中毒癥狀(占91.39%)。痰抗酸桿菌涂片、培養陽性率分別為27.17%(25/92)和26.67%(12/45)，胸水中分別為14.29%(2/14)和10.00%(1/10)。所有患兒均行PPD，結果陽性者55例(占51.40%)。

2.2 影像學檢查

107例患兒均行胸部CT檢查，其中63例行胸片檢查，有58例患兒同時行胸片和胸部CT檢查。患兒胸部CT影像學檢查主要表現為肺實質變化和淋巴結的腫大、鈣化、壞死等。

(1)原發性肺結核：縱隔和(或)肺門淋巴結腫大，直徑至少為6 mm；可見肺內有實質影，呈大片狀，有呈現啞鈴樣改變的肺門間引流淋巴管形成，見圖1。

圖1 原發性肺結核CT表面影像

(2)繼發性肺結核：肺內有呈現大片狀、結節狀影，內部壞死或鈣化；呈樹芽樣改變的沿支氣管走形分布的腺泡結節影；有空洞形成，薄壁或厚壁，周圍肺組織模糊，見圖2。

圖2 繼發性肺結核CT影像

(3)血行播散性肺結核：兩肺野分布粟粒樣結節影，分布、大小及密度均勻，見圖3。

圖3 血行播散性肺結核CT影像

(4)結核性胸膜炎：有胸腔積液，胸膜粘連增厚，周圍肺組織呈現受壓樣改變，見圖4。

圖4 結核性胸膜炎CT影像

2.3 不同年齡組患兒病變類型比較

107例患兒中原發性肺結核65例，繼發性肺結核34例，原發性肺結核合并血行播散性肺結核16例(占24.62%)，繼發性肺結核2例(占5.88%)，兩者比較差異有統計學意義(x2=5.266，P＜0.05)；原發性肺結核合并結核性胸膜炎19例(占29.23%)，繼發性11例(占32.35%)，兩者比較差異無統計學意義(x2=0.103，P＞0.05)。嬰兒組17例患兒均為原發性肺結核(占100.00%)，幼兒組中18例為原發性肺結核(占75.00%)。學齡前組中19例為原發性肺結核(占65.52%)。學齡期組中11例為原發性肺結核(占29.73%)。不同年齡組患兒原發性肺結核發生率比較差異有統計學意義(x2=28.226，P＜0.05)，繼發性肺結核發病率比較差異有統計學意義(x2=20.129，P＜0.05)，隨著年齡的增長，原發性肺結核占比逐漸降低，而繼發性肺結核則逐漸升高。不同年齡組患兒血行播散性肺結核和結核性胸膜炎發病率比較差異無統計學意義。嬰兒組和幼兒組的原發性肺結核發病率較學齡期組均明顯升高(x2=23.039，x2=11.963；P＜0.05)，嬰兒組、幼兒組及學齡前組繼發性肺結核發病率較學齡期組均明顯降低(x2=15.789，x2=7.682，x2=5.616；P＜0.05)，見表1。

表1 不同年齡組高原地區肺結核患兒發病率比較[例(%)]

表2 重癥組與非重組患兒一般情況比較[例(%)]

表3 多因素Logistic回歸分析

2.4 重癥組與非重癥組一般情況比較

重癥組與非重癥組患兒的性別、年齡、結核接觸史、接種卡介苗情況以及PPD試驗結果比較差異均有統計學意義(x2=7.609，x2=11.876，x2=27.505，x2=24.464，x2=17.210；P＜0.05)，見表2。

2.5 多因素Logistic回歸分析

將上述有統計學意義的因素，包括年齡、性別、結核病接觸史、預防接種史和PPD結果作為自變量，將是否為重癥結核作為因變量，行Logistic多因素回歸分析，結果顯示，年齡＜3歲、有結核接觸史、未接種卡介苗和PPD陰性是重癥結核的獨立危險因素，見表3。

3 討論

3.1 基于CT分型的高原地區兒童肺結核發病特點

既往研究顯示，我國不同地區肺結核發病率有較大差異，呈現出北京、上海、江蘇、山東等經濟水平較高區域發病率低，青海、西藏、新疆等區域發病率較高的分布[8]。平均海拔＞2900 m的西藏、青海等高原地區是肺結核的高危地區，這些地區具有典型的低氣壓、溫差大、寒冷、干燥、低氧分壓、輻射強度大等高原氣候特點，對于長期生存在此種環境條件下的人們，其免疫功能會受到不同程度影響。低氧環境能通過肺血管重新分布來促進肺纖維化的形成，導致包括肺結核在內的多種呼吸系統疾病較為常見和多發[9]。此外，導致高原地區肺結核發病率高的原因還包括經濟水平相對落后、醫療衛生資源缺乏、患者治療和管理不完善、結核菌株多藥耐藥、健康教育宣傳力度不足等[10]。我國人口基數大，人口流動性強，人群中感染結核分歧桿菌后傳播途徑較廣，很容易發生播散，因此，對高原地區的肺結核發病情況的關注十分重要。

作為一種慢性傳染病，兒童結核病患者的病情嚴重程度相比成人更高，成人結核分枝桿菌感染后繼發其他疾病的風險約為5%～10%，而兒童則約為15%～43%。2015年，全世界15歲以下兒童感染結核病的數量達到100多萬，每年死于該病的兒童數量達到14萬左右[11]。處于生長發育階段的兒童，其各組織器官尚未成熟，免疫功能低下，是結核桿菌的主要感染者，而其中有將近10%的患兒在感染后會在5～15年內發展為活動性肺結核，嚴重影響患兒的生長發育和健康水平[12]。兒童肺結核由于早期缺乏特異性臨床表現，明確診斷難度較大，僅有＜40%的患兒能得到明確診斷，漏診和誤診現象嚴重。影像學檢查是肺結核診斷的重要輔助手段，也是在明確病史和PPD陽性基礎上評估患者病情最常用的方式[13]。兒童肺結核的影像學表現眾多且復雜，無法依靠簡單的X射線片進行評估，而CT相對而言更為可靠，其在肺結核影像表現各方面的陽性發現情況相比X射線片更優，不僅能用于疑似結核復雜病例的診斷中，還能提供很多詳細信息，包括肺組織實變、氣道狹窄、淋巴結受累等情況[14]。

本研究對高原地區不同年齡兒童肺結核的發病特點進行分析，其結果顯示，不同年齡組患兒原發性和繼發性肺結核占比比較差異有統計學意義，結核性胸膜炎和血行播散性肺結核占比比較差異無統計學意義。嬰兒組和幼兒組原發性肺結核占比相比學齡組明顯升高，嬰兒組、幼兒組及學齡前組繼發性肺結核占比相比學齡期組則明顯降低，差異均有統計學意義。隨著年齡的增長，原發性肺結核占比逐漸降低，而繼發性肺結核則逐漸升高，原因主要與兒童發育和免疫的完善，尤其與細胞免疫功能的提高有關。原發性肺結核合并血行播散性肺結核發生率明顯高于繼發性肺結核；原發性肺結核合并結核性胸膜炎發生率與繼發性肺結核比較差異無統計學意義，提示原發性肺結核患兒更容易合并發生血行播散性肺結核，本研究考慮原因可能與兒童肺結核患者年齡較小，免疫功能低下及多數為初次感染有關。Debes等[15]研究顯示，5歲以內兒童肺結核類型主要為原發性肺結核，而在本研究中，學齡期組患兒中仍有一定比例的原發性肺結核，但發生率相比嬰兒和幼兒明顯降低。本研究結果顯示，6歲以上患兒的主要發病類型為繼發性肺結核，占比達56.79%，相比以往文獻，這一比例有所升高，考慮可能與檢查手段的發展和更新，導致更多患兒被檢出有關。高然等[3]研究指出，7～14歲的學齡期兒童的肺結核類型主要為結核性胸膜炎，但本研究主要為繼發性肺結核，考慮造成這一差異的原因主要與病例來源有關，本組病例均為高原地區的患兒，其生活環境、營養狀況、衛生條件等都存在很大的不同。

3.2 影響高原地區兒童重癥肺結核發病因素分析

相比成人肺結核，兒童患重癥肺結核的比例更高，而重癥肺結核也是導致患兒死亡的主要原因。本研究107例患兒中重癥患兒57例，重癥結核比例為53.27%，相比楊麗燕等[16]研究的38.6%更高，分析原因可能與高原地區兒童的機體抵抗力低、對結核病認識不足、經濟相對落后等多種因素有關。重癥組與非重癥組患兒的臨床資料顯示，重癥組與非重癥組患兒的性別、年齡、結核接觸史、接種卡介苗情況以及PPD試驗結果比較差異有統計學意義，Logistic多因素回歸分析顯示，年齡＜3歲、有結核接觸史、未接種卡介苗和PPD陰性是重癥結核的獨立危險因素。＜3歲的兒童組織器官發育不完善，免疫系統功能低下，血腦屏障不成熟，很容易導致感染的結核菌播散至全身；此外，嬰幼兒結核病患兒的臨床和影像學表現缺乏典型性，早期甚至無癥狀，確診難度較大，很容易因為漏診誤診而延誤治療，導致病情加重。

肺結核患者的密切接觸一直都是結核病發病的高危因素，尤其兒童相比一般人群在密切接觸者人群中的感染和發病危險性更高，因此密切接觸史也是兒童結核病診斷的一個重要依據。李曉彤等[17]研究發現，在病例發展和治療管理水平差的國家和區域，1例結核病傳染源可能會造成20人以上的傳染，在有關我國的研究中，這一數據約為11人，在一些結核病控制管理水平較差的地區會更高。兒童因為機體免疫功能發育不夠成熟，因此對結核桿菌的敏感度很高，被傳染后很容易發病。卡介菌接種在預防兒童原發性結核病，尤其是粟粒性肺結核和結核性腦膜炎等中的作用已經獲得國際公認。時文明等[18]研究顯示，卡介苗接種對兒童重癥結核的保護效果可高達80%，因此，世界衛生組織(WHO)推薦在一些結核病暴露較高或結核病的高發地區，所有新生兒都應該接種卡介苗以預防結核分枝桿菌感染。但同時，卡介苗在結核病預防上的效果會受到個體免疫功能狀態、菌苗效價、非典型分歧桿菌流行干擾等多種因素的影響，同時不同地區結核病的流行、發病、防治等又與該地區結核菌菌株毒力密切相關，因此卡介苗具體的保護效果仍需進一步研究以明確。相比成年人，PPD試驗對嬰幼兒結核病的診斷價值更大，由于年齡越小，自然感染率就越低，對于＜3歲的PPD結果強陽性者可考慮為新近感染的活動性肺結核，并做進一步的檢查和治療，而對于PPD結果陰性者并不能排除結核菌感染。本研究結果顯示，相比PPD陽性患兒，PPD陰性的重癥肺結核比例更高，原因可能與兒童機體細胞免疫功能及本地區兒童營養狀況相對較差導致結果假陰性有關，由此可見，對于PPD結果陰性的肺結核患兒，更應該考慮其病情嚴重程度，盡早采取其他輔助手段以發現免疫缺陷或合并其他系統損害的可能。

4 結論

高原地區是我國兒童肺結核發病的高危地區，受到自然環境、醫療條件及民風民俗等的影響，其重癥結核的比例較高。不同年齡的高原地區肺結核患兒的病變分布和CT影像學特征等有一定差異，這種差異對于兒童肺結核的診斷有一定意義。此外，年齡＜3歲、有結核接觸史、未接種卡介苗和PPD陰性是高原地區兒童重癥結核的獨立危險因素，需要重視對這些獨立危險因素的認識，對高危因素兒童進行全面評估，以采取有針對性的綜合防治措施降低結核的發病率。