具有農藥活性的查爾酮衍生物研究進展

徐 英，杜曉華

(浙江工業大學 催化加氫研究中心，浙江省綠色農藥清潔生產技術研究重點實驗室，浙江省綠色農藥協同創新中心，杭州 310014)

查爾酮(圖1)是植物體內合成黃酮的前體，廣泛存在于蔬菜、水果、茶葉和其他植物中。查爾酮及其衍生物具有多種生物活性，如抗腫瘤、抗氧化、抗真菌、抗蟲、抗炎及抗病毒等[1-3]。本文在總結文獻的基礎上發現查爾酮衍生主要集中在以下幾個部分：⑴ 查爾酮A環和B環引入不同基團如羥基、甲氧基、鹵素及取代的氨基等；⑵ 查爾酮A環和B環用其他的雜環代替等；⑶ 查爾酮結構中的α,β-烯酮部分可與尿素、硫脲、鹽酸羥胺、取代肼等合環生成嘧啶酮、嘧啶硫酮、異噁唑啉、吡唑啉等；⑷α,β-烯酮還可以通過加成、還原、縮合等反應衍生。

圖1 查爾酮的結構式

從植物體內提取的查爾酮類化合物多含有羥基及甲氧基等基團，該類化合物具有很好的抑菌效果，如國內登記的具有查爾酮結構的植物源殺菌劑苯丙烯菌酮含有3個羥基，對水稻稻瘟病、蘋果腐爛病、早晚疫病、炭疽病等重要植物病害有很好的防效。以天然產物查爾酮為先導化合物，通過活性結構拼接原理，將具有生物活性的基團如楊梅素、嘌呤、喹喔啉及甲氧基丙烯酸酯基團等拼接到查爾酮結構中得到含醚的查爾酮類化合物。該類化合物對霜霉病、疫病、黃瓜花葉病毒及煙草花葉病毒等有較好的抑制作用。用呋喃、噻吩、噻唑、吡啶、噻二唑及二茂鐵等雜環取代查爾酮得到含雜環查爾酮衍生物。該類化合物對農作物的多種病菌有很好的抑制作用，部分化合物對黏蟲及朱砂葉螨有很好的致死率，具有苯氧乙酸的查爾酮類化合物能抑制莧菜和谷草種子的萌發；含吡唑啉的查爾酮衍生物對菜青蟲及斜紋夜蛾幼蟲等有很好的致死率，部分化合物兼有抑菌和殺蟲活性；經1,4-邁克爾加成得到的γ-硝基酮類化合物具有較高的抗煙草花葉病毒和黃瓜花葉病毒活性；經還原反應得到丙烯醇類化合物對油菜菌核病菌、玉米小斑病菌、灰霉病菌、晚疫病菌、小麥赤霉病菌和水稻紋枯病菌等多種農作物病害有很好的防效。由于查爾酮類化合物包含多個反應活性中心，因此在農藥領域對其結構的優化和改造仍在不斷的進行中。

1 含不同取代基的查爾酮衍生物

1.1 含羥基、甲氧基及醚的查爾酮衍生物(圖2-4)

1994年日本科學家合成含4,6-二甲氧基嘧啶的查爾酮類化合物1，在有效成分用量為250 g/hm2時，對狗尾草防效為100%[4]。2003年，何衍彪等人從飛機草和苦檻藍中分離得到含羥基和甲氧基的查爾酮類化合物2，在100 mg/L時對小菜蛾成蟲的產卵忌避率大于50%，同時該化合物對小菜蛾也具有一定的拒食作用[5]。2004年Svetaz從毛豆中分離得到多酚類查爾酮類化合物3和4，該類化合物對截形炭疽菌的最低抑菌濃度為6.25 mg/L[6]。2009年Nalwar在查爾酮B環3,4,5-位引入甲氧基得到化合物5，在10 mg/L時對棉鈴蟲的致死率為100%[7]。2010年，張靜等人報道了3種查爾酮類似物對斜紋夜蛾幼蟲的拒食活性，結果表明4-甲氧基查爾酮的活性大于查爾酮的活性和二氫查爾酮，24 h處理后，3種查爾酮類似物的AFC50分別為0.452、0.524、1.072 mg/mL；在2 mg/mL的供試濃度下，斜紋夜蛾幼蟲被處理12 d后的死亡率分別為67.78%、57.4l%和53.33%[8]。2012年，李湘洲等人報道了一類雙查爾酮類化合物6，對破壞木材細胞壁的白腐菌的IC50為12.43 mg/L，可用于防止木材腐蝕[9]。

圖2 含羥基、甲氧基及醚的查爾酮衍生物1-6

2012年Aly等人報道了含喹啉的查爾酮類化合物7，對棉蚜的LC50為0.831 mg/L，優于對照藥劑丁硫克百威[10]。2013年，關麗杰等人從豆科植物補骨脂的干燥成熟果實中提取了一種異補骨脂查爾酮化合物8 (苯丙烯菌酮)，其10%可溶性液劑稀釋2 000倍，對水稻稻瘟病的防效為96.3%，對黃瓜灰霉病的防效為94.52%[11]。苯丙烯菌酮可通過破壞病原菌細胞膜、線粒體膜和核膜等膜系統和干擾細胞代謝過程達到殺菌，具有殺菌譜廣，對人畜低毒，環境友好，促進生長等特點，目前該產品已取得登記。2015年，肖彩琴等人報道了含酰基硫脲查爾酮衍生物，在0.001 mg/L時，化合物9對油菜籽根長的抑制率為73.01%[12]。

圖3 含羥基、甲氧基及醚的查爾酮衍生物7-9

2016年Nguyen報道了查爾酮類化合物10和11是雜草C4磷酸烯醇丙酮酸羧化酶(PEPC)的有效抑制劑。化合物10和11對反枝莧等C4雜草都表現出明顯的生長抑制作用，而對油菜等C3類植物沒有明顯的生長抑制作用[13]。2016-2019年，貴州大學先后報道了一系列查爾酮衍生物的抗病毒及殺菌活性；甘秀海報道了含1,3,4-噁二唑的查爾酮類化合物12，對煙草花葉病毒的EC50為20.9 mg/L，明顯優于對照藥劑寧南霉素(37.9 mg/L)[14]；王艷嬌報道了含嘌呤取代的查爾酮類化合物13，對抗黃瓜花葉病毒治療活性的EC50為301.1mg/L，優于對照藥劑寧南霉素(EC50為343.8 mg/L)，對抗煙草花葉病毒的鈍化活性為89.1%，與寧南霉素(89.5%)相當[15]；阮祥輝以楊梅素為先導化合物合成了含查爾酮的楊梅素衍生物14，對柑橘潰瘍的EC50為19.9 mg/L，對水稻白葉枯EC50為37.5 mg/L[16]；Zhou等人報道了含嘌呤和苯磺酰胺的查爾酮類化合物15，對煙草花葉病毒表現出良好的滅活活性，其EC50為51.65 mg/L，優于利巴韋林(150.45 mg/L)[17]；薛偉等人報道了含喹喔啉的查爾酮類化合物16，在100 mg/L濃度下，對柑橘潰瘍病菌的防效為88.3%，明顯高于對照藥劑噻菌銅38.5%和葉枯唑54.3%；對水稻白葉枯病菌的防效為90.5%，明顯高于對照藥劑噻菌銅55.1%和葉枯唑71.5%；對煙草青枯病菌的防效為71.6%，明顯高于對照藥劑噻菌銅35.1%和葉枯唑53.3%[18]。

2018年Lee報道了含羥基的查爾酮類化合物17和18，在5 mg/L時，對白紋伊蚊3齡幼蟲的致死率大于80%[19]。2019年，錢敏等人報道含苯氧乙酸的查爾酮類化合物19，有效成分用量為25 g/hm2處理土壤對莧菜的抑制率為85.3%，對油菜的抑制率為47.4%；莖葉處理時，對油菜的抑制率為100%，對莧菜的抑制率為99.7%[20]。2019年，Wang等人從馬齒莧中分離得到4個化合物，其中查爾酮類化合物20與其他組分能協同抑制斜紋夜蛾幼蟲的生長。根據斜紋夜蛾中腸組織病理學測定，這些化合物的結合導致斜紋夜蛾中腸結構變形和組織腐爛[21]。

1.2 含甲氧基丙烯酸酯的查爾酮衍生物(圖5)

1997年和1999年，陶氏益農將甲氧基丙烯酸酯衍生到查爾酮B環上得到化合物21和22，在300 g/hm2時，對葡萄霜霉病的防效均為95%，化合物21對墨西哥大豆甲蟲的致死率為90%[22]，化合物22對番茄晚疫病的抑制率為90%，對小麥葉銹病的抑制率為80%[23]。2007年，Zhao等人將甲氧基丙烯酸酯衍生到查爾酮A環上得到化合物23和24，對黃瓜霜霉病的EC90分別為118.52和113.64 mg/L，優于對照藥劑醚菌酯(EC90=154.92 mg/L)[24]。

圖4 含羥基、甲氧基及醚的查爾酮衍生物10-20

圖5 含甲氧基丙烯酸酯的查爾酮衍生物

1.3 鹵素取代的查爾酮衍生物(圖6)

2010年Thirunarayanan在查爾酮的A環和B環引入鹵素得到化合物25，在200 mg/L時對飛揚阿夜蛾4齡幼蟲有拒食作用[25]。2011年Zhang等人報道了化合物26，在1 000 mg/L時，對桃蚜的致死率為72.0%[26]。2012年Pasquale報道了查爾酮類化合物27，對蚊幼蟲具有較高的活性[27]，Rakesh報道了化合物27對小菜蛾的LC50為170.24 mg/L[28]。2018年Calderon-Urrea報道了化合物28，與噻吩查爾酮按1∶1的比率混合后，在濃度為10-4～10-6mol/L時能協同殺線蟲，對線蟲的致死率為100%[29]。

圖6 鹵素取代的查爾酮衍生物

2 含雜環查爾酮衍生物

2.1 呋喃及噻吩查爾酮衍生物(圖7)

2009年，侯太平團隊報道了呋喃查爾酮類化合物29，在200 mg/L對水稻紋枯病的抑制率為100%[30]；化合物30在50 mg/L時對棉蚜、菜青蟲和蝗蟲的致死率分別為100%、86.31%和76.31%，對花生褐斑病菌、稻瘟病菌和玉米大斑病菌的抑制率為100%、96.37%和90.27%[31]；化合物31對水稻紋枯病菌、玉米赤霉病菌、小麥赤霉病菌、番茄灰霉病菌的EC50分別為7.7、11.28、7.79、8.62 mg/L[32]。2010年，Deng等人報道了2'-羥基呋喃查爾酮類化合物32，在7.5 g/hm2對油菜、莧菜都表現出中等的除草活性，但該化合物對黃瓜白粉病菌的殺菌活性較弱，對稻瘟病菌、黃瓜灰霉病菌和黃瓜霜霉病菌均無殺菌活性[33]。2011年，Zhang等人報道了呋喃查爾酮類化合物33，對水稻紋枯病的IC50為1.20 mg/L[26]。2015年Ko?yi?it-Kaymak??o?lu合成了一系列查爾酮及其衍生物，并測定了對1齡埃及伊蚊幼蟲的驅避生物活性，結果表明化合物34的LC50為2.58 mg/L，同時該類化合物有抑菌活性[34]。2017年Gross報道了化合物35，對1齡埃及伊蚊幼蟲的LC50為0.4 mg/L，對果蠅的LC50為146～214 mg/L[35]。

2019年AL-Sinjari等人報道了噻吩查爾酮類化合物36，對擬谷盜3、5齡幼蟲和成蟲的LC50分別為0.025、0.034和0.106 mg/L[36]。2019年Chotsaeng報道了苯氧乙酸類查爾酮類化合物37，在1 600 μM能抑制莧菜和谷草種子的萌發，當濃度降至200 μM時對2種植物的萌發和生長都有很好的抑制作用[37]。2019年，唐孝榮等人報道了化合物38和39，化合物38在20 mg/L時，對黏蟲24 h的致死率為97.8%，100 mg/L時對朱砂葉螨致死率為98%，0.1 mg/L時對淡色庫蟻的致死率為96.7%；化合物39在20 mg/L對黏蟲的24 h致死率為100%，100 mg/L時對朱砂葉螨的致死率為96%，0.1 mg/L對淡色庫蟻的致死率為93.37%[38]。

圖7 呋喃及噻吩查爾酮衍生物

2.2 其他雜環查爾酮衍生物(圖8-9)

2002年Gupta報道了化合物40對家蠅表現出優越的引誘活性和殺蟲效果[39]。2012年Zhang等人從山核桃殼中分離得到了苯并呋喃類化合物41，在0.1 mg/mL時，對綠膿桿菌和稻瘟病菌孢子萌發的抑制率分別為95.8%和86.7%，略高于對照藥劑戊唑醇(91.3%、80.6%)的抑制率[40]。2012年Ranganathan報道了查爾酮類化合物42，在150 mg/L濃度下對昆蟲表現出明顯的拒食活性[41]。2012年，范志金等人報道了噻二唑爾酮類化合物43，在50 mg/L時對小麥赤霉病的抑制率為74.6%[42]。2013年Thirunarayanan報道了化合物44，在200 mg/L時對蓖麻夜蛾4齡幼蟲有明顯的拒食活性[43]。2015年Zheng報道了吡啶查爾酮類化合物45對菌核病菌的EC50為15.4 mg/L，對玉米小斑病的EC50為18.1 mg/L[44]。

圖8 雜環查爾酮衍生物40-45

2017年，范志金等人報道了噻唑查爾酮類化合物46和47，化合物46在50 mg/L對花生褐斑菌的抑制率為80.95%，化合物47在100mg/L對蚜蟲的致死率為69.53%[45]。2017年Shao報道了香豆素查爾酮類化合物48，在20 mg/L時對埃及伊蚊4齡幼蟲的致死率為100%[46]。2017年，婁永根等人報道了苯并呋喃類衍生物化合物49，在20mg/L時水稻褐飛虱若蟲存活率明顯下降[47]。2018年Pessoa報道了三唑基查爾酮類化合物50，該類化合物對豆類植物炭疽病有一定的防效[48]。2019年Yadav等人報道了二茂鐵查爾酮類化合物51，對番茄早疫病菌的ED50為29.9 mg/L，化合物52在72 h對線蟲的LC50為4.55 mg/L，化合物53對番茄灰霉病的ED50為23.24 mg/L[49]。

圖9 雜環查爾酮衍生物46-53

3 α,β-烯酮環化的查爾酮衍生物

3.1 含吡唑啉的查爾酮衍生物(圖10-13)

α,β-烯酮與各類肼反應得到含吡唑啉的查爾酮衍生物。1978年Van報道了化合物54在3 mg/L時對馬鈴薯甲蟲幼蟲和菜青蟲的致死率大于90%[50]。1979年Grosscurt報道了化合物55在0.03 mg/L對埃及斑蚊、3 mg/L對菜青蟲和1 mg/L對馬鈴薯甲蟲幼蟲的致死率均大于90%[51]。1994年Tsuboi報道了化合物56在40 mg/L時對斜紋夜蛾幼蟲的致死率為100%[52]。1998年，劉天麟報道了取代吡唑啉衍生物57，在1 500 g/hm2苗前處理燕麥，對其抑制率為70%[53]。

圖10 α,β-烯酮與各類肼反應生成含吡唑啉的查爾酮衍生物

圖11 含吡唑啉的查爾酮衍生物54-57

1999年Ross等人通過查爾酮與甲基肼反應得到吡唑啉衍生物，再引入甲氧基丙烯酸酯活性基團得到化合物58。化合物58在300 g/hm2時，對小麥葉銹病的抑制率為90%，對二斑葉螨的致死率為90%[54]。2008年，Zhao等人通過在N-乙酰基-3,5-二芳基吡唑啉的結構中引入甲氧基丙烯酸酯，合成了一種同時具有殺菌和殺蟲活性的吡唑啉型先導化合物，如化合物59對黃瓜霜霉病和白粉病的IC50分別為26.6、57.6 mg/L，同時，對黏蟲也具有良好的殺蟲活性，LC50為26.6 mg/L[55]。

圖12 含吡唑啉的查爾酮衍生物58和59

2004年，張耀謀等人報道了雙噻吩取代的吡唑啉衍生物60，在有光照和無光照下用量為80 mg/L時對稗草的根長、莖長和鮮重抑制率均為100%，光照下對稗草根長的IC50為4.46 mg/L，光活化比為2.69，具有較好的光活化除草活性[56]。2007年，劉新華等人報道了化合物61在50 mg/L時，對水稻紋枯病的抑制率為60.3%，對稻瘟病菌的抑制率為69.2%[57]，化合物62對水稻紋枯菌和稻瘟病菌的抑菌率分別為55.2%和57.1%[58]。2012年Deng等人報道了雙呋喃取代的吡唑啉類化合物63和64，對水稻紋枯病菌的EC50分別為3.46 mg/L和3.20 mg/L，優于對照藥劑多菌靈的4.36 mg/L[59]。2014年Luo等人對化合物60進行了優化得到聯噻吩取代的吡唑啉衍生物65，在0.5%的劑量下用紫外線照射時，比在黑暗中更具細胞毒性，對斜紋夜蛾的致死率為90.5%，紫外-可見光照射增強了共軛物的抑制活性，可作為新型光激活性農藥的候選化合物[60]。

圖13 含吡唑啉的查爾酮衍生物

3.2 其他α,β-烯酮環化的查爾酮衍生物(圖14-15)

商品化除草劑燕麥枯是以查爾酮為先導合成的。1997年Abdel-Rahman報道了化合物66在1%對棉鈴蟲的致死率為100%[61]。2008年Prakash報道了化合物67在1 000 mg/L對3種植物病原真菌蠕蟲孢子菌、尖孢鐮刀菌及交替孢鐮刀菌的防效分別為77.0%、64.2%及77.3%[62]。2010年Upadhyay報道了化合物68對綠豆象的LC50為36 mg/L[63]。2013年呂亮等人報道了化合物69是以查爾酮為先導合成的，在10 mg/L對黏蟲的致死率為80%[64]。2016年，張會報道了查爾酮類化合物與疊氮化鈉及芳烴反應生成三唑類化合物70，當濃度為100 mg/L時，對棉花枯萎病菌、柑橘炭疽病菌、小麥全蝕病菌的抑制率分別為74%、80%、44%[65]。

圖14 燕麥枯及α,β-烯酮環化的查爾酮衍生物66-70

2016年，李天先報道了查爾酮與鄰氨基苯硫酚發生反應得到基于查爾酮導向的苯并硫氮雜卓類化合物71，其抗煙草花葉病毒的EC50為184.939 mg/L[66]。2017年，唐孝榮等人報道了化合物72對黏蟲的LC50為10.1 mg/L，在100 mg/L對水稻紋枯病菌抑制率為100%，對小麥赤霉病菌抑制率為96.7%，對玉米小斑病菌抑制率為93.2%，對油菜菌核病菌抑制率為94.8%[67]。2018年Rizk等人報道了化合物73和74，在500 mg/L對小菜蛾和棉鈴蟲的致死率均為100%[68]。2018年Shaymma報道了一系列含芳基的8-氮雜香豆素類化合物75和76，對棉鈴蟲的LC50分別為24.01mg/L和194.38 mg/L[69]。

圖15 α,β-烯酮環化的查爾酮衍生物71-76

4 其他查爾酮類衍生物

4.1 邁克爾加成衍生物

2014-2017年，宋寶安團隊以取代的查爾酮為起始原料，經1,4-邁克爾加成反應，合成了一系列查爾酮衍生物(圖16-17)。含喹唑啉的查爾酮與硝基甲烷反應得到γ-硝基酮類化合物77，在500 mg/L時，對煙草花葉病毒和黃瓜花葉病毒病的治療活性優于對照藥劑寧南霉素[70]；含喹唑啉的查爾酮與亞酸二乙酯反應得到化合物78，在500 mg/L對黃瓜花葉病毒病的預防性為57.4%，治療率為42.6%[71]；含1,1-二氯丙烯的查爾酮衍生物79，對煙草花葉病毒的EC50為45.6 mg/L，與寧南霉素(46.9mg/L)相當，優于利巴韋林(145.1mg/L)[72]；以含吡啶的查爾酮為起始原料，經邁克爾加成反應，合成了含吡啶γ-硝基酮衍生物，抗細菌活性試驗表明，S體的活性高于R體的，化合物80 (S)在100 mg/L對水稻白葉枯的防治效果為100%，優于葉枯唑55%，R體的防治率為65%[73]。生物活性構效關系表明，在查爾酮的β不飽和碳上的邁克爾加成產物具有較高的抗煙草花葉病毒和黃瓜花葉病毒活性。

圖16 以取代的查爾酮為起始原料的1,4-邁克爾加成反應

圖17 邁克爾加成衍生物77-80

4.2 還原衍生物

2016年，唐孝榮等人將噻吩或呋喃取代的查爾酮還原后得到丙烯醇類化合物(圖18-19)，在150 mg/L時，化合物81對油菜菌核病菌、玉米小斑病菌、番茄灰霉病菌、馬鈴薯晚疫病菌、柑橘綠霉病菌、小麥赤霉病菌和水稻紋枯病菌的抑制率分別為100%、92.7%、94.6%、83.8%、86.1%、71.4%和78.3%[74]。化合物82對油菜菌核病菌、玉米小斑病菌、番茄灰霉病菌、馬鈴薯晚疫病菌、柑橘綠霉病菌、小麥赤霉病菌、水稻紋枯病菌的抑制率分別為100%、95.6%、100%、76.9%、73.8%、83.2%和87.3%[75]。化合物83對油菜菌核病菌、玉米小斑病菌、番茄灰霉病菌的抑制率為100%、100%和100%[76]。化合物84對油菜菌核病菌、玉米小斑病菌和番茄灰霉病菌的抑制率分別為100%、93.6%和98.1%[77]。

圖18 噻吩或呋喃取代的查爾酮還原反應

圖19 查爾酮還原衍生物81-84

4.3 其他查爾酮衍生物

1997年Abdel-Rahman將取代的查爾酮烯鍵與溴素加成得到α,β－二溴查爾酮衍生物85，在1%濃度下對棉鈴蟲致死率為100%[61]。2008年，侯太平等人報道了α,β－二溴呋喃查爾酮類化合物86，在50 mg/L對稻瘟病菌和水稻紋枯病菌的抑制率分別為90.30%和93.45%[78]。2007年Zakharychev報道了含三氮唑的查爾酮衍生物化合物87和88，在30 mg/L對蘋果黑星病菌的抑制率均為99%，對水稻惡苗病菌的抑制率分別為90%和99%，對尖孢鐮刀菌的抑制率分別為90%和99%[79]。2009年，李春芳等人報道了化合物89在50 mg/L對小麥赤霉病、番茄早疫病和蘋果輪紋病的抑制率分別為41.2%、53.3%和52.3%[80]。2012年，戴紅等人報道了含2-取代-1,3-噻唑烷的查爾酮類化合物，在50 mg/L時，化合物90對小麥赤霉病和番茄早疫病的抑制率分別為61.7%和55.2%[81]。2016年，唐孝榮等人報道了的化合物91和92在200 mg/L時，對油菜菌核病菌的抑制率分別為76.8%和84.9%，對玉米小斑病菌的抑制率分別為95.8%和100%，對番茄灰霉病菌的抑制率分別為92.3%和100%[82-83]。2016年Thirunarayanan將查爾酮烯鍵環氧化得到化合物93，在200 mg/L時，對蓖麻夜蛾4齡幼蟲有拒食作用[84]。

5 結束語

本文簡單介紹了具有農藥活性的查爾酮衍生物研究進展。查爾酮類化合物及其衍生物廣泛存在于多種植物內，天然查爾酮類化合物具有多種生物活性，查爾酮結構特殊且存在多個反應位點，因此以查爾酮為先導，對其苯環及α,β-烯酮部分進行衍生，引入羥基、醚、雜環、稠環及甲氧基丙烯酸酯等基團，可得到具有較好殺蟲、殺菌、除草及抗病毒的化合物。特別是近幾年貴州大學報道的查爾酮衍生物表現出高效的抗黃瓜花葉病毒或煙草花葉病毒活性。隨著新結構及不同防治對象的引入，開發綠色高效農藥活性的查爾酮衍生物將有更廣闊的空間。

圖20 查爾酮衍生物85-93