帕瑞昔布對右肝部分切除術中肝臟缺血再灌注損傷保護作用的研究

宗小川，王歡樂

［1.鄭州大學附屬兒童醫院（河南省兒童醫院，鄭州兒童醫院），河南 鄭州 450053；2.鄭州大學第二附屬醫院，河南 鄭州450014］

右肝部分切除術是臨床治療肝臟良、惡性疾病的常用術式，術中肝臟缺血再灌注損傷是常見的病理生理過程，可介導炎性反應，引起肝、肺及腎等其他重要器官功能損傷甚至衰竭，還可能導致手術失敗，對患者遠期預后不利。因此對右肝部分切除術中采取有效措施以減輕肝門阻斷、肝門開放后引起的缺血再灌注損傷具有重要的意義［1］。

有研究發現，環氧合酶-2（COX-2）參與肝臟缺血再灌注損傷過程，肝臟組織中COX-2 持續高表達在肝臟炎癥反應過程中起著關鍵作用［2］。非甾體類抗炎藥物帕瑞昔布是一種新型的COX-2 抑制劑，可抑制病理狀態下COX-2 活性、減少前列腺素代謝及抑制炎癥因子表達［3］。本研究探討帕瑞昔布對右肝部分切除術缺血再灌注損傷肝臟的保護作用，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析2014 年4 月至2017 年1 月在鄭州大學第二附屬醫院收治的78 例實施右肝部分切除患者。其中，39 例術前給予帕瑞昔布40 mg 作為研究組，39 例術前給予40 mg 生理鹽水作為對照組。研究組男性22 例，女性17 例；年齡43～72歲，平 均（57.0±8.6） 歲；體 重 指 數（BMI）（22.8±2.0）kg/m2；美國麻醉醫生協會（ASA）分級：Ⅰ級21 例，Ⅱ級18 例；肝腫瘤直徑（54.4±12.0）mm。對照組男性25 例，女性14 例；年齡41～75 歲，平均（58.3±10.0）歲；BMI（22.5±1.7）kg/m2；ASA 分級：Ⅰ級24 例，Ⅱ級15 例；肝腫瘤直徑（52.0±11.4）mm。納入標準：①肝癌診斷標準參考《原發性肝癌診療規范（2015 年版）》［4］標準；②年齡18`75 歲；③實施開腹右半肝葉部分切除術；④術前經CT、MRI 或病理學穿刺確診；⑤由同一組醫護人員實施手術；⑥ASA分級Ⅰ級～Ⅱ級；⑦納入對象的各項基礎資料完整。排除標準：①既往有腹部手術病史；②合并其他部位惡性腫瘤；③凝血功能障礙；④術前具有放化療病史；⑤合并感染心、肺、腎功能疾病；⑥合并其他影響肝功能疾病。兩組年齡、性別、BMI、ASA 分級等臨床資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.2 方法

1.2.1 手術方法 所有患者入室后常規心電監護，橈動脈穿刺置管持續監測有創動脈壓，行氣管插管全身麻醉。靜脈注射咪達唑侖0.03 mg/kg、順式阿曲庫銨0.15 mg/kg，芬太尼2～4 μg/kg、丙泊酚1.5～2.0 mg/kg 進行麻醉誘導，待患者睫毛反射消失后面罩給氧去氮，5 min 后行氣管插管，連接麻醉機機械通氣，潮氣量8～10 mL/kg、呼吸頻率12 次/min、吸呼比1∶1.5、氧流量2 L/min。取右側肋緣下切口，根據病變部位、病灶大小充分游離肝周圍韌帶，阻斷肝臟血流后鈍性切開肝實質，切除病灶后送病理檢查。術中以丙泊酚4～6 mg/（kg·h）泵注，間斷靜注芬太尼、咪達唑侖、苯磺酸順式阿曲庫銨維持麻醉。調整丙泊酚輸注速度，維持BIS 值40～50。術中靜脈輸注林格氏液、羥乙基淀粉130.0/0.4 氯化鈉注射液以補充失血和失液，必要時注射阿托品或去甲腎上腺素以維持心率、血壓穩定。縫合肝斷面、止血，斷面覆蓋大網膜，下方放置引流，關腹。

1.2.2 給藥方法 研究組于術前將帕瑞昔布（商品名：特耐，美國輝瑞制藥有限公司）40 mg 溶于10 mL 生理鹽水靜脈注射；對照組同時段給予40 mg 等量生理鹽水靜脈注射。

1.3 觀察指標

①比較兩組肝門阻斷時間、術中出血量及手術時間；②比較兩組術前和術后24、72 h 血清丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）、白細胞介素-6（IL-6）、白細胞介素-10（IL-10）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、總膽紅素（TBIL）及一氧化氮（NO）、內皮素1（ET-1）等指標。

1.4 檢測指標

分別于術前和術后24、72 h 抽取外周靜脈血，采用深圳邁瑞生物醫療電子股份有限公司BS-330E生物化學分析儀檢測ALT、AST、ALT 及TBIL 的含量。另取1 份血標本置于含抗凝劑的抗凝管，于4℃以3 500 r/min 離心10 min，分離血清置于-80℃冰箱內待檢。統一采用定量雙抗體夾心酶聯免疫吸附法（ELISA）檢測血清IL-6、IL-10、TNF-α、NO 及ET-1 水平，試劑盒購自上海恒遠生物科技有限公司，檢測儀器為美國BIO-TEK 全自動酶標儀，嚴格按照試劑盒說明書操作。

1.5 統計學方法

數據分析采用SPSS 16.0 統計軟件。計量資料以均數±標準差（）表示，比較用t檢驗及重復測量設計的方差分析；計數資料以率（%）表示，比較用χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組肝門阻斷時間、術中出血量及手術時間比較

兩組肝門阻斷時間、術中出血量及手術時間比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組肝門阻斷時間、術中出血量及手術時間比較（n=39，）

表1 兩組肝門阻斷時間、術中出血量及手術時間比較（n=39，）

2.2 兩組手術前后肝功能比較

兩組術前血清ALT、AST 及TBIL 水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。兩組術后24、72 h的ALT、AST 及TBIL 水平比較，采用重復測量設計的方差分析，結果：①不同時間的ALT、AST及TBIL 水平有差別（F=14.029、9.627 和7.291，均P=0.000）；②兩組的ALT、AST 及TBIL 水平有差別（F=47.446、43.008 和17.404，均P=0.000），研究組低于對照組（P＜0.05）；③兩組的ALT、AST 及TBIL 水平變化趨勢有差別（F=8.470、6.174 和 4.821，P=0.000、0.001 和 0.014）。見表2。

表2 兩組手術前后肝功能比較 （n=39，）

表2 兩組手術前后肝功能比較 （n=39，）

2.3 兩組手術前后血清炎癥指標比較

兩組術前血清IL-6、IL-10、TNF-α、NO 及ET-1 水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。兩組術后24、72 h 的IL-6、IL-10、TNF-α、NO 及ET-1 水平比較，采用重復測量設計的方差分析，結果：①不同時間的IL-6、IL-10、TNF-α、NO 及ET-1 水 平 有 差 別（F=11.763、14.775、10.336、7.853 和21.275，均P=0.000）；②兩組的IL-6、IL-10、TNF-α、NO 及ET-1 水 平 有 差 別（F=23.652、81.494、37.694、38.862 和40.684，均P=0.000），研究組血清IL-6、IL-10、TNF-α 及ET-1 水平低于對照組，而血清NO 水平高于對照組（P＜0.05）；③兩組的IL-6、IL-10、TNF-α、NO 及ET-1 水平變化趨勢有差別（F=7.934、27.186、22.115、14.953 和25.526，均P=0.000）。見表3。

表3 兩組手術前后血清炎癥指標比較 （n=39，）

表3 兩組手術前后血清炎癥指標比較 （n=39，）

3 討論

右肝部分切除術是臨床治療原發性肝癌、肝內膽管結石、外傷性肝破裂、肝囊腫、肝膿腫及肝包蟲病等肝臟良、惡性疾病的治療方法［5］。術中鉗夾入肝血管、阻斷入肝血流有助于減少出血量、保持視野清晰，但由此造成的缺血再灌注損傷也給麻醉醫生和外科醫生帶來新的挑戰［6］。在血流恢復灌注后患者肝臟的炎性損傷加重，甚至導致多器官功能障礙綜合征、全身性炎癥反應綜合征，還可能導致手術失敗、對患者遠期預后不利［7］。

關于右肝部分切除術中肝臟缺血再灌注損傷的發生機制及應對策略的研究已逐漸成為臨床研究的熱點，但對肝臟缺血再灌注損傷的機制尚未完全闡明［8］。有研究認為，在肝臟缺血及再灌注后，肝臟Kupffer 細胞、中性粒細胞被激活，導致炎性介質、氧自由基大量生成，線粒體膜通透性增加、肝細胞鈣離子超載及肝細胞微循環障礙等共同參與肝細胞凋亡、壞死［9］。COX-2 在肝臟缺血和再灌注損傷中起著關鍵作用，肝臟組織中COX-2 的持續高表達促進肝臟炎癥反應的發生、發展，控制COX-2 水平有利于減輕肝臟炎性損傷［10］。

帕瑞昔布是一種新型的非甾體類抗炎藥物，經肝酶系統水解為活性產物伐地昔布而發揮抗炎效應。對COX-1 幾乎不起作用，而對病理狀態下COX-2 的活性產生強大的抑制作用，可減少前列腺素的代謝而抑制炎癥因子表達，具有良好的鎮痛、抗炎效果；同時可避免發生胃腸道黏膜受損傷、血小板功能異常等不良反應［11］。藥理研究已經證實，帕瑞昔布對缺血再灌注損傷動物模型的腦、小腸及腎等多臟器功能障礙產生保護作用，抑制炎癥因子的瀑布級聯釋放［12］。近年來帕瑞昔布的臨床應用范圍從術后鎮痛逐步擴展為圍手術期超前鎮痛、抑制圍術期炎癥反應、保護神經功能及其他器官保護等多個領域［13］。

本研究中，術前應用帕瑞昔布和未應用帕瑞昔布者肝門阻斷時間、術中出血量及手術時間比較無差異，這一結果提示術前是否應用帕瑞昔布并不會影響手術進程和術中出血量。肝臟的缺血再灌注損傷可導致肝功能指標升高，保護肝功能對患者的預后有益。本研究結果顯示，術前應用帕瑞昔布者術后24、72 h 血清ALT、AST 及TBIL水平低于術前未應用帕瑞昔布者，這一結果提示帕瑞昔布對右肝部分切除術缺血再灌注損傷肝臟具有顯著的保護作用。

機體炎癥反應狀態下，各種生物酶類、炎癥介質、前列腺素和超氧化物等爆發式釋放。手術創傷和麻醉是巨大的應激源，可激發機體、尤其是手術部位組織COX-2 高表達，導致組織、器官內前列腺素大量合成，引發各種炎癥因子過度釋放，不利于患者的術后恢復［14］。TNF-α 是炎癥反應的起始因子，可促進IL-6、IL-10 等炎性介質的釋放。NO 可舒張血管、抑制血小板異常聚集、清除脂質過氧化產物。ET-1 是已知最強的縮血管物質，可導致局部供血不足，細胞能量代謝障礙［15］。本研究中，術前應用帕瑞昔布者術后24、72 h 血清IL-6、IL-10、TNF-α 及ET-1 水平顯著低于術前未應用帕瑞昔布者，血清NO 水平則高于術前未應用帕瑞昔布者，這一結果提示帕瑞昔布可有效降低右肝部分切除術后機體炎癥反應程度，這是由于帕瑞昔布可抑制缺血再灌注損傷狀態下COX-2活性，減少圍手術期應激激素、炎性介質等的過度釋放，從而減輕機體的應激反應及全身、局部過度炎癥反應狀態。降低炎癥反應可能是其保護肝臟的作用機制之一。

綜上所述，帕瑞昔布對右肝部分切除術缺血再灌注損傷肝臟具有顯著的保護作用，可能與降低炎癥反應程度具有一定的關系。