乳腺浸潤性微乳頭狀癌與三陰性浸潤性導管癌的臨床病理特征及預后差異

張玉杰，裴新紅，李凱強，張亞娜，高夢宇

(鄭州大學第一附屬醫院 乳腺外科，河南 鄭州 450052)

浸潤性微乳頭狀癌(invasive micropapillary carcinoma，IMPC)是浸潤性乳腺癌中一種相對罕見的組織學亞型，占所有乳腺癌的2%～8%[1]。其特征是腫瘤細胞團呈海綿狀，透明的空腔中呈假乳頭狀排列，類似廣泛的淋巴浸潤。病理學上，它以其對淋巴血管侵犯(lymphovascular invasion，LVI)、淋巴結轉移的高傾向性而聞名，表現出比浸潤性導管癌更具侵襲性的行為[2]。三陰性乳腺癌是浸潤性導管癌中最具攻擊性的一種類型，具有發病年齡小、復發早(尤其是內臟轉移)、預后差等特點[3]。關于IMPC和浸潤性導管癌的研究很多，但比較IMPC和三陰性浸潤性導管癌(triple negative invasive ductal carcinoma of the breast，TNBC-IDC)的研究有限。因此，本研究回顧性研究了鄭州大學第一附屬醫院收治的IMPC和TNBC-IDC患者，分析其臨床病理特征及預后差異。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性收集2013年1月至2018年1月鄭州大學第一附屬醫院收治的71例IMPC患者的臨床資料，并隨機抽取142例TNBC-IDC患者作為對照組。只要病理結果顯示癌巢中伴有微乳頭成分的患者，無論其微乳頭成分所占的比率大小皆被納入研究。所有患者均具有完整的臨床資料，且按照NCCN指南完成相關的輔助治療等。以下患者被排除在外：(1)男性乳腺癌；(2)有乳腺癌病史；(3)有遠處轉移癥狀；(4)因任何原因未完成相關的治療等。收集患者的以下指標：患病年齡、經期狀態、腫瘤大小及組織學分級、雌激素受體狀態(estrogen receptor，ER)、孕激素受體狀態(progesterone receptor，PR)、人表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor-2，HER-2)、Ki-67指數、LVI狀態、淋巴結狀態、復發轉移及生存情況等。本研究經鄭州大學第一附屬醫院科研和臨床試驗倫理委員會審核通過。

1.2 判定方法采用免疫組織化學染色檢測ER、PR和HER-2的狀態。ER和PR陽性的臨界值為核染色陽性腫瘤細胞的1%，超過1%的判定為陽性。HER-2評分為3+的腫瘤被定義為HER-2陽性，+的腫瘤定義為陰性，評分為2+的腫瘤推薦采用熒光原位雜交試驗進一步驗證。Ki-67指數≥20%的認為高表達，<20%的認為低表達。根據2013年St.Gallen國際乳腺癌會議專家共識[4]將乳腺癌分為4個亞型：Luminal A型、Luminal B型、HER-2陽性型、三陰型。

1.3 隨訪情況采用電話、門診復查記錄及住院病歷結合的方式對患者進行隨訪。以手術后第1日為起點，隨訪截止日期為2020年7月1日，終止時間為患者死亡。隨訪時間為13～79個月，中位隨訪時間為51.50個月，隨訪率為100%。

1.4 統計學分析采用SPSS 26.0軟件進行統計學分析。計量資料的比較采用t檢驗，計數資料的比較采用χ2檢驗，采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，Log-rank檢驗法比較生存曲線的差異。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床病理特征IMPC組Luminal型所占比例為76%，HER-2型為14.1%，三陰性乳腺癌為9.9%。IMPC患者的平均患病年齡、經期狀態，腫瘤大小、Ki-67指數和淋巴結狀態與TNBC-IDC相比，差異有統計學意義(P<0.05)。此外，IMPC的淋巴結狀態為N2和N3者比率高于TNBC-IDC組。兩組患者腫瘤組織學分級差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 IMPC與TNBC-IDC的臨床病理特征

2.2 隨訪情況所有患者均獲得了隨訪。IMPC組患者隨訪時間為13.0～75.5個月，中位隨訪時間為49.5個月。TNBC-IDC組患者隨訪時間為17.0～79.0個月，中位隨訪時間為54.0個月。IMPC組共15例出現復發轉移，其中局部復發5例，骨轉移和肺轉移各3例，肝轉移和腦轉移各2例。TNBC-IDC組共18例出現復發轉移，其中局部復發3例，肺轉移6例，腦轉移4例，骨轉移3例，肝轉移2例。IMPC和TNBC-IDC患者的5 a無病生存率分別為73.5%和83.6%，差異有統計學意義(P=0.04，見圖1)。IMPC和TNBC-IDC患者的5 a總生存率分別為86.8%和86.6%，差異無統計學意義(P>0.05，見圖2)。

圖1 IMPC與TNBC-IDC的無病生存曲線

圖2 IMPC和TNBC-IDC的總生存曲線

3 討論

乳腺癌是一種組織學異質性疾病，表現出多種生物學行為和病理亞型。IMPC是一種罕見的組織學類型，由于其LVI和淋巴結轉移的概率增加，與其他乳腺癌相比，更具侵襲性[5]。TNBC是一種侵襲性較強的分子亞型，與其他分子亞型相比，無論診斷階段如何，其生存率都相對較低[6]。

本研究回顧性對比了IMPC與TNBC-IDC的臨床病理特征與預后情況，發現IMPC有著更差的病理學表現，更易出現復發轉移，但兩者的總生存率無明顯差異。

瑪依努爾·阿里甫等[7]研究結果表明，IMPC的生長方式是一種侵襲行為，其臨床病理特征和預后與癌巢中微乳頭成分所占比率無必然聯系。因此，本研究中未將IMPC按照成分比率具體分類，而是統歸于IMPC。本研究顯示，IMPC患者的平均發病年齡晚于TNBC-IDC患者，且絕經患者占多數。王瑩等[8]認為IMPC好發于中老年女性，年齡為34～76歲，中位年齡為56歲，兩項研究基本相符。Shi等[9]認為IMPC與TNBC-IDC患者相比，具有腫瘤直徑較大，LVI侵犯率較高，淋巴結轉移較多，復發轉移率也升高等特點。據報道，IMPC的淋巴結轉移率為46%～95%，而TNBC-IDC為34%[10]。本研究中，IMPC的LVI和淋巴結轉移的發生率分別為66.2%和59.2%，均高于TNBC-IDC，且淋巴結分期位于N2和N3的比率也高于TNBC-IDC。

腫瘤大小、LVI及淋巴結轉移是預后較差的獨立危險因素。Tang等[1]研究顯示，雖然IMPC患者的局部無復發生存率和無復發生存率低于IDC患者，但兩組的總生存率無差異。一般來說，ER和PR陽性通常與腫瘤分化程度的改善和預后的改善有關，但IMPC似乎是個例外。本研究中，IMPC與TNBC-IDC相比具有更差的臨床病理學特征，然而兩者的總生存率相似，但IMPC的無病生存率低于TNBC-IDC。我們推測，IMPC獨特的組織學特征決定了其更具攻擊性的行為和更易發生復發轉移，盡管其激素受體表達的百分比較高。此外，本研究結果顯示，雖然IMPC和TNBC-IDC有相似的總生存率，但它們出現復發轉移的類型卻明顯不同，IMPC局部復發者的比例多于TNBC-IDC，而內臟轉移者的比例少于TNBC-IDC。研究指出，IMPC的存在與較高的復發率密切相關[11]，我們發現IMPC的存在是局部復發轉移的一個重要預后因素，與其一致。有研究認為腫瘤組織中腫瘤壞死因子-α、腫瘤壞死因子受體Ⅱ的表達，CD44表達的缺失，以及CD24、血管內皮生長因子或E-鈣黏蛋白的高表達可能與IMPC的淋巴血管的高侵襲傾向有關[12-15]。TNBC-IDC的循環腫瘤細胞主要表達間充質標志物，有進行性疾病的患者治療后樣本中的間充質循環腫瘤細胞數量增加，TNBC-IDC的上皮-間質轉移可能部分解釋了早期遠處轉移而無明顯局部復發的原因[16]。因此，對IMPC患者應進行徹底的局部檢查和積極的治療，以準確評估局部腫瘤情況，盡量減少局部復發。兩組患者總生存率無差異，猜測可能與IMPC患者進行了相應的內分泌治療和靶向治療等有關。

本研究具有一些局限性：(1)IMPC患者數量較少；(2)數據的追溯性引入了偏差。此外，我們需要更長隨訪時間的研究來比較兩者間的預后差異。但是，我們仍認為此研究具有重要的臨床意義，該項比較研究有助于提高臨床醫生對兩種腫瘤差異的理解，為日后臨床工作提供參考。

綜上，IMPC和TNBC-IDC是兩種具有明顯不同特征的乳腺癌攻擊性亞型。IMPC具有腫瘤較大，LVI發生率及淋巴結受累率高等特點，復發轉移的發生率也較高，但總生存率與TNBC-IDC相似，應積極探索復發遠處轉移的機制和進一步的相關治療以改善預后。