白癜風并發自身免疫性甲狀腺疾病的危險因素分析及列線圖預測模型的建立

倪 萍 黃國惠 蒲亞玲 蒲泳君 李 嬌

四川省綿陽市中心醫院皮膚科，四川綿陽，621000

白癜風為一種常見、多發的色素性皮膚病，一般臨床表現為局部或者泛發的白色斑片，其主要分為尋常型和節段型，尋常型又包含散發型、局限型、肢端型及泛發型。其可發生于所有種族，世界范圍內發病率約為1%[1,2]。各年齡段均可發生，且隨著膚色越深其發病率隨之增高[3]。近年來大量研究證實白癜風和自身免疫具有高度的相關性[4,5]，許多自身免疫性疾病患者(如斑禿、惡性貧血、甲亢、系統性紅斑狼瘡)的白癜風發病率明顯高于一般人群，且白癜風患者血清中能夠檢測出多種自身抗體，包括抗胃壁細胞抗體、甲狀腺抗體及抗核抗體[6,7]。白癜風病程發展較緩，且對治療抵抗，伴有自行消退的特性，符合自身免疫疾病發病的規律[8]。同時糖皮質激素常用于白癜風的治療，間接證實了白癜風的免疫發病機制[9]，以上研究均表明白癜風與自身免疫性疾病密切相關。自身免疫性甲狀腺疾病(autoimmune thyroid disease, AITD)是白癜風最常見的并發癥，有相關文獻報道其可能與白癜風患者的遺傳家族史有關[10,11]。目前雖然證實了白癜風與自身免疫性甲狀腺疾病高度相關性，然而關于白癜風患者進行自身免疫性甲狀腺疾病風險的預測模型尚無權威文獻報道。本研究擬探討白癜風與自身免疫性甲狀腺疾病現狀及風險因素，并構建個性化的列線圖預測模型，旨在為識別白癜風并發自身免疫性甲狀腺疾病高風險人群和制定預防策略提供一定的參考和依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象 本研究采取回顧性分析方法選取2017年2月至2019年1月我院皮膚科門診收治的276例白癜風患者作為研究對象。納入標準：(1)符合2014年《白癜風診療共識》[12]中關于白癜風診斷的標準；(2)年齡≥18歲；(3)自身免疫性甲狀腺疾病符合《中國甲狀腺疾病診治指南-甲狀腺疾病的實驗室及輔助檢查》[13]中關于自身免疫性甲狀腺臨床癥狀診斷標準。排除標準：(1)患者基本資料或者病歷信息不全；(2)有精神病史或者無認知功能患者；(3)伴有嚴重心、肝、腎功能疾病。

1.2 研究方法 收集以往研究報道中的自身免疫性甲狀腺疾病危險因素[14,15]，結合專家意見制定自身免疫性甲狀腺疾病風險因素調查表，調查表內容包括：(1)一般臨床資料包括年齡、性別、BMI、高血糖疾病史、高血脂疾病史、高血壓疾病史、白癜風病程、白癜風類型、負性情緒、吸煙、是否合并暈痣、是否合并自身免疫性甲狀腺病、是否合并甲狀腺腫、是否合并甲狀腺腫瘤及是否處于活動期。(2)遺傳家族史資料包括是否有白癜風及其他自身免疫性疾病家族史(如胰島素依賴型糖尿病、重癥肌無力、潰瘍性結腸炎、慢性萎縮性胃炎、類風濕關節炎、系統性紅斑狼瘡、強直性脊柱炎、干燥綜合征等)。(3)收集患者治療期間正性負性情緒量表 (PANAS)評分[16]作為負性情緒的評價標準，該量表由20個形容詞組成,包括正性情感詞和負性情感詞各10個,采用1“完全沒有 ”到5 “非常強”評分。正性、負性情感量表的內部一致性系數分別是0.85和0.83。本文用正性情感詞表的得分作為受試者的積極心境水平測度值,得分越高表明積極心境水平越高。在本研究中積極心境問卷的內部一致性系數為0.87。

1.3 統計學方法 本研究所有試驗數據均采用SPSS 20.0進行統計分析，其中計量資料以(均值±標準差)表示，并采用t檢驗進行單因素分析；計數資料采用卡方檢驗進行統計分析，P<0.05為差異有統計學意義。列線圖采用R(R 3.5.3)軟件包，應用rms程序包，建立列線圖預測模型。同時應用caret程序包進行Bootstrap法重復抽樣1000次做內部驗證，采用rms程序包計算一致性指數(C-index)。采用ROCR及rms程序包作ROC曲線。

2 結果

2.1 白癜風并發自身免疫性甲狀腺疾病發生情況單因素分析 276例白癜風患者中，男119例，女127例，年齡18～68歲，平均年齡為(27.12±5.26)歲。其中伴發自身免疫性甲狀腺疾病患者49例，無自身免疫性甲狀腺疾病患者227例。兩組年齡、性別、BMI、高血脂、高血壓、是否合并暈痣、是否處于活動期、是否有白癜風家族史及是否有甲狀腺腫和甲狀腺腫瘤家族史均無統計學差異(P>0.05)。兩組高血糖、白癜風病程、白癜風類型、負性情緒、吸煙、自身免疫性甲狀腺病家族史及其他自身免疫性疾病家族史差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

2.2 白癜風并發自身免疫性甲狀腺疾病危險因素的二元Logistic回歸分析 根據發生自身免疫性甲狀腺疾病(autoimmune thyroid disease, AITD)與未發生AITD組一般基本信息資料及遺傳家族史相關資料對比結果，對高血糖、白癜風病程、白癜風類型、負性情緒、吸煙、自身免疫性甲狀腺病家族史及其他自身免疫性疾病家族史等危險因素進行二元Logistic回歸分析，發現高血糖、白癜風病程、白癜風類型、負性情緒、吸煙、自身免疫性甲狀腺病家族史及其他自身免疫性疾病家族史為白癜風并發自身免疫性甲狀腺疾病的獨立危險因素，具有統計學差異(P<0.05),均與白癜風并發自身免疫性甲狀腺疾病高度相關。

2.3 預測白癜風并發自身免疫性甲狀腺疾病的列線圖風險模型的建立及驗證 基于高血糖、白癜風病程、白癜風類型、負性情緒、吸煙、自身免疫性甲狀腺病家族史及其他自身免疫性疾病家族史等7項因素是白癜風并發自身免疫性甲狀腺疾病的獨立危險因素，建立預測白癜風并發自身免疫性甲狀腺疾病的列線圖模型，此模型中，高血糖為80分，白癜風病程為85分，白癜風類型為80分，負性情緒為100分，吸煙為45分，自身免疫性甲狀腺病家族史為50分，其他自身免疫性疾病家族史為85分，列線圖模型相應評分增加，相對應的白癜風并發自身免疫性甲狀腺疾病發生風險上升(圖1)。并對該模型進行驗證，具體如圖2，預測值同實測值基本一致，說明本研究的列線圖預測模型具有較好的預測能力。同時本研究使用Bootstrap內部驗證法對白癜風并發自身免疫性甲狀腺疾病的列線圖模型進行驗證，C-index指數高達0.857(95%CI：0.829～0.885)，見圖3，說明本研究列線圖模型具有良好的精準度和區分度。

表1 白癜風并發自身免疫性甲狀腺疾病發生情況單因素分析

圖1 預測白癜風并發自身免疫性甲狀腺疾病的列線圖風險模型的建立

圖2 列線圖模型預測白癜風并發自身免疫性甲狀腺疾病風險的驗證

圖3 列線圖模型預測白癜風并發自身免疫性甲狀腺疾病的ROC曲線

表2 白癜風并發自身免疫性甲狀腺疾病危險因素的二元Logistic回歸分析

3 討論

3.1 白癜風并發自身免疫性甲狀腺疾病的影響因素分析 白癜風是由于獲得性色素脫失所致的一類疾病，然而造成黑素細胞破壞的細胞分子水平機制暫未明確。大多數研究結果顯示其可能與免疫異常有關，特別是細胞免疫，自體表皮移植及黑素細胞的培養成功，提高了白癜風治愈率就是很好的證明[17]。近年來權威流統學研究表明，大部分白癜風患者會并發一些自身免疫性疾病，尤其是自身免疫性甲狀腺疾病[18]。本研究白癜風患者中自身免疫性甲狀腺疾病發病率高達17.75%，與文獻報道的15%～25%一致[19]。本研究中發現高血糖為白癜風并發AITD的危險因素，鄒婧等[20]通過研究糖尿病和AITD相關性發現，糖尿病為AITD的獨立危險因素，且AITD能夠影響到糖尿病患者血糖的控制，與本研究結果一致。張久丹等[21]通過分析白癜風合并AITD的臨床特征發現，血清甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)水平同白癜風患者的病程具有明顯相關性，病程越長，其血清TPOAb抗體陽性率越高，進一步證實了本研究中白癜風病程為AITD的獨立危險因素。同時本研究中尋常型白癜風患者并發AITD的概率更高，據研究報道可能是由于節段型同尋常型的發病機制不同，造成尋常型更容易并發自身免疫性疾病[22]。吸煙和負性情緒也作為本研究中白癜風合并AITD獨立危險因子，相關研究表明香煙中的氰化物能夠影響甲狀腺攝取碘且能夠加速排碘,進一步造成甲狀腺激素合成的減少，且香煙中的尼古丁能夠促進交感興奮作用使甲狀腺增大[23],影響其功能的自主性。負性情緒會造成神經內分泌的調節紊亂，降低機體的免疫能力，已在研究中證實長期的負性情緒同高血壓、癌癥、消化系統疾病及心血管疾病高度相關[24]。本研究同時對白癜風患者的遺傳家族史做了統計，發現有自身免疫性疾病家族史的白癜風患者發生AITD的風險明顯增高，提示在評估白癜風患者并發AITD風險時，要充分考慮到自身免疫性疾病家族史。

3.2 白癜風并發自身免疫性甲狀腺疾病的列線圖模型建立及應用價值 本研究建立預測白癜風并發自身免疫性甲狀腺疾病發生風險的列線圖模型，經H-L擬合優度檢驗及ROC曲線分析表明，該預測模型具有較好的區分度和校準度。在臨床應用中，護理人員可將風險因素對應的分數相加得出總分，通過總分得出自身免疫性甲狀腺疾病發生風險。這一工具的應用有助于臨床醫護人員依據患者各個危險因素的不同水平對患者的自身免疫性甲狀腺疾病風險進行動態評估，并依此實施更有針對性的干預措施：如增強對糖尿病患者的血糖水平控制，對白癜風病程較長、節段型白癜風、以及有自身免疫性甲狀腺病家族史及其他自身免疫性疾病家族史患者要給予足夠的重視，加強白癜風患者的心理護理，督促患者戒煙。

綜上所述，對白癜風患者結合高血糖、白癜風病程、白癜風類型、負性情緒、吸煙、自身免疫性甲狀腺病家族史及其他自身免疫性疾病家族史等因素綜合評估白癜風并發自身免疫性甲狀腺疾病的發生率，能夠提高對白癜風并發自身免疫性甲狀腺疾病的診斷效能，具有較高的臨床應用價值，值得進一步推廣使用。